2024年10月25号，Cell Metabolism（IF：27.70 JCR:Q1 中科院：生物学1区 Top）在线发表了“Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis”，直译“氨基酸是肝脏脂肪生成的主要碳源”。
换句话说，外源性蛋白质是导致肝脏脂肪生成的主要元凶！不是碳水化合物和脂肪！！！！
说实话，看到这个结果，我非常吃惊，也太反直觉了！
生理学课本说的人体脂肪合成三个来源：外来脂肪、外来碳水化合物、外来蛋白质。
1. **外源性碳水化合物**：碳水化合物在体内经代谢过程转化为葡萄糖，当摄入量超过身体的能量需求时，葡萄糖会通过糖异生途径转化为脂肪酸，然后与甘油结合形成甘油三酯，储存在脂肪组织中。
2. **外源性脂肪**：摄入的脂肪直接被分解为脂肪酸和甘油。脂肪酸可以直接储存在脂肪组织中，形成体脂。
3. **外源性蛋白质**：蛋白质主要用于身体的结构和功能需求，如肌肉的构建和修复。只有在极端情况下（如蛋白质摄入量极高且碳水化合物和脂肪摄入量不足时），蛋白质才会通过糖异生过程转化为葡萄糖，然后再可能转化为脂肪。这种情况在一般饮食中很少见。
Fig 1.不同常量营养素摄入量的美国人群中MASLD/MASH的风险
Fig 2.氨基酸是肝脏三羧酸循环的主要底物
Fig 3.氨基酸是肝脏从头脂肪生成的主要碳供应商
大家可能会对以下几个问题感兴趣：
1.作者如何解释肝脏脂质生成主要是氨基酸这种结果的？
作者通过一系列实验和分析，揭示了氨基酸作为肝脏脂质生成主要碳源的结果。以下是作者的解释：
1. 比较不同底物的脂质生成潜力：
作者比较了氨基酸（包括谷氨酰胺、丙氨酸和氨基酸混合物）与其他已知的DNL（从头合成脂肪酸）底物（如果糖、乳酸和乙酸）的脂质生成潜力。结果显示，氨基酸在脂质生成中的贡献与果糖、乳酸和乙酸相当，且远超葡萄糖。在归一化后的浓度下，氨基酸显示了最高的DNL贡献。
2. 体内和体外实验验证：
作者通过体内和体外实验进一步验证了这一结果。在小鼠模型中，通过喂食含有均匀标记的葡萄糖或氨基酸的混合饮料，作者发现氨基酸、乙酸和乳酸是主要的碳源，用于体内肝脏脂质生成。具体而言，氨基酸对新合成的棕榈酸的贡献最高。
3. 机制研究：
作者还探讨了氨基酸代谢的机制。通过抑制谷氨酰胺代谢的关键酶（如谷氨酸脱氢酶1，GLUD1），作者发现这可以减少肝细胞内的脂质积累。相反，过表达GLUD1则增强了谷氨酰胺的氧化率，抑制了由谷氨酰胺驱动的脂质合成。
4. 低蛋白饮食的效果：
作者还研究了低蛋白饮食对肝脏脂质积累的影响。结果显示，低蛋白饮食减少了食物和水的摄入，防止了体重增加，并显著减轻了肝脏脂质积累和肝损伤。此外，低蛋白饮食还下调了大多数脂质生成基因的表达，包括Scd1/2、Acly、Acss2、Fasn和Fabp5。
综上所述，作者通过多方面的实验和机制研究，确证了氨基酸是肝脏脂质生成的主要碳源。这一发现不仅提供了新的视角，还强调了高蛋白饮食对代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的潜在风险。
2.作者通过哪些实验证实肝脏脂质生成是源自蛋白质不是碳水化合物？
文章通过一系列实验方法，系统地论证了肝脏脂质生成主要源自蛋白质而非碳水化合物。以下是具体的实验设计和结果：
实验设计
1. NHANES研究数据分析
- 作者首先分析了NHANES（National Health and Nutrition Examination Survey）数据，发现高蛋白饮食是代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的重要风险因素。
2. 体外追踪实验
- 使用分离的小鼠肝细胞进行体外追踪实验，通过同位素标记技术，确定氨基酸是三羧酸循环（TCA循环）和脂质合成的主要碳源。
3. 体内追踪实验
- 通过给小鼠喂食含有标记氨基酸或葡萄糖的混合饮料，进一步验证了氨基酸在体内对肝脏脂质合成的贡献。实验结果显示，氨基酸的效率是葡萄糖的两倍。特别是在肥胖状态下，氨基酸通过还原羧化途径进一步转化为脂肪酸。
4. 低蛋白饮食干预实验
- 给肥胖小鼠喂食低蛋白饮食（LPD），观察其对体重、肝脏脂质积累和肝损伤的影响。结果显示，低蛋白饮食不仅防止了体重增加，还减少了肝脏脂质积累和肝损伤，并且抑制了大多数脂质生成基因的表达，包括Scd1/2、Acly、Acss2、Fasn和Fabp5。此外，MASLD风险基因Pnpla3也显著下调。
通过这些实验，作者明确指出氨基酸是肝脏脂质生成的主要碳源，而高蛋白饮食是MASLD的重要风险因素。低蛋白饮食干预可以有效预防和减轻肝脏脂质积累和肝损伤。
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参考文献：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413124003978?via%3Dihub
