导读
图 1苏格拉底之死，Jacques-Louis David (1787)
图 2番木鳖碱、中药马钱子和马钱子碱
番木鳖碱能够拮抗运动神经元表面受体结合所需的甘氨酸和乙酰胆碱，从而使得运动神经保持兴奋状态，造成肌肉的极度痉挛。摄入番木鳖碱的受害者典型症状就是肌肉极度收缩，头部上扬，脊背上拱，犹如弓身一般，通常被称作“角弓反张”。
图 3角弓反张是马钱子中毒的典型症状（1809年油画）
随着对马钱子研究的不断深入，人们发现马钱子具有多种药用功效：
（1）镇痛作用，马钱子碱的镇痛作用可能与其镇静作用和麻痹感觉神经末梢有关，并且无成瘾性；
（2）抗炎免疫作用，马钱子碱可用于治疗风湿性关节炎、强直性脊柱炎等多种免疫性疾病；
（3）抗肿瘤作用，马钱子有良好的通络止痛作用，在临床广泛用于多种疼痛治疗，在癌性疼痛治疗肿瘤中也有较好的效果；
（4）保护心血管作用，内给药能对抗血栓的形成，马钱子氮氧化物及马钱子对心肌细胞具有保护作用有利于改善微循环，增加血流。
由于马钱子的特殊性，如何运用新技术或采用新的剂型来避免其毒性对人身体造成的损伤，同时又能发挥马钱子的治疗作用未来是一个具有挑战的研究领域。
图 4商品化的马钱子药物（图片来源于网络）
图 5从左至右为Robinson、番木鳖碱的球棍模型和Leuchs
番木鳖碱结构确定后没多久，有机合成大师R. B. Woodward就开启了其全合成研究并于1954年首次实现化学合成。Woodward以其独特的洞察力发现番木鳖碱复杂分子中的吲哚核心结构，他以苯肼和羰基化合物为原料，借助Emil Fischer在1883年发现的吲哚合成方法，顺利构建了吲哚结构3。随后，他通过N-甲基化、还原、缩合、臭氧化、保护与去保护等多步反应成功合成了中间体4，在利用中间体4构建番木鳖碱分子中多个复杂的环状结构过程中，Woodward发挥聪明才智克服重重困难历经近30步反应成功得到关键中间体5，最后要考虑的是如何完成最后一个含氧七元环的构建，当时已知异番木鳖碱（Isostrychnine）可在碱性条件下通过一步反应得到番木鳖碱，因此Woodward着力先得到异番木鳖碱产物。
图 6 Woodward全合成番木鳖碱的路线
从现代化学观点来看，Woodward构建番木鳖碱环状结构和立体中心的方法过于复杂和冗长，但受限于当时的有机化学理论和实验技术，Woodward的工作仍不失为一件精美的“艺术品”。Woodward之后的化学家们对番木鳖碱的合成仍然非常感兴趣，最具代表性的是加州大学欧文分校的Larry E. Overman于1993年报道的合成方法，这是番木鳖碱第一次实现不对称合成，产率较Woodward方法高出了上万倍。Overman采用与Woodward完全不一样的“环化”策略，他巧妙地利用aza-Cope重排和分子内Mannich反应构建了Wieland-Gumlich aldehyde中间体，这种另辟蹊径、独具匠心的合成策略对后来的化学家们影响深远。之后的几年里，包括Kuehne、Stork、Rawal等在内的多位合成化学家各自利用不同的策略完成了番木鳖碱的合成，他们的工作极大促进了合成化学的发展，也使得番木鳖碱成为全合成的经典之作。
图 7 Overman不对称全合成番木鳖碱的路线
参考资料
[1] 李永吉, 张欣媛, 管庆霞, 等. 浅议马钱子研究进展[J]. 中医药学报, 2011.
[2] R. B. Woodward., et al. "The total synthesis of strychnine." J. Am. Chem. Soc., 1954, 76(18): 4749-4751.
[3] Knight, Steven D., Larry E. Overman, and Garry Pairaudeau. "Asymmetric total syntheses of (-)-and (+)-strychnine and the Wieland-Gumlich aldehyde." J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (21): 5776-5788.
[4] Bonjoch, Josep, and Daniel Solé. "Synthesis of strychnine." Chem. Rev., 2000, 100 (9): 3455–3482.
[5] 维基百科：https://zh.wikipedia.org/wiki/%E6%9D%8E%E7%85%9C
