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整理：杨礼 深圳大学总医院
指导老师：沈玉雷 底特律亨利福特医院
审 校：陈宏伟 秦皇岛市第一医院
在第五版WHO MDS相关章节中，有三种基因分型的MDS，其中biallelic TP53 inactivation MDS，目前大家对该亚型的定义和诊断标准应该研读的很透彻了。而对于biallelic TET2 inactivation 相关的髓系肿瘤（myeloid neoplasm，MN)可能还不熟悉。对于TET2基因的认识并不多，知道它是CHIP相关常见基因之一，也是CMML基因突变三驾马车(TET2/ASXL1/SRSF2)之一。TET2作为基础突变(founder mutation)，再搭配不同的二次基因突变，会导致TET2MT-CHIP走向不同的结局：①TET2+NPM1走向AML②TET2+RHOA走向血管免疫母细胞淋巴瘤③TET2+ASXL1+SRSF2走向MD-CMML，而TET2+ASXL1+SRSF2+RAS/CBL走向MP-CMML。通过查阅文献，发现TET2属于肿瘤抑制基因，TET2突变在髓系肿瘤中很常见，本文主要介绍biallelic TET2 inactivation 相关的MDS 和CMML，现在就一起来学习一下这两种特殊类型的MN。TET2(ten eleven translocation 2,TET2)基因介绍[1]
TET2位于4q24上，是二价铁依赖的加双氧酶，能将5 ' -甲基胞嘧啶转化为5 ' -羟甲基胞嘧啶来催化DNA去甲基化。基因突变导致TET2功能丧失与DNA甲基化普遍失调有关。TET2功能的丧失或衰减导致体细胞获得的整体基因组超甲基化以及转录和表型重编程，从而支持白血病表型的发展。相关概念介绍
Heterozygous TET2MT: monoallelic TET2 mutationUPD:uniparental disomy（单亲二体）：一种遗传现象，指一个个体的某对染色体都来自同一个亲本，而不是分别来自两个亲本。biTET2i:biallelicTET2 inactivation，包括以下三种情况：①Homozygous TET2 mutations:两个等位点同时发生基因突变；②Hemizygous TET2 mutations：一个等位点发生突变+另外一个等位点发生缺失；③homozygous TET2MT (uniparental disomy):发生突变的等位点再出现UPD4q，如下图[2]所示：![]()
biallelic TET2 inactivation 相关的MDS
今年10月BLOOD杂志发表了一篇名为Molecular taxonomy of myelodysplastic syndromes and its clinical implications的文章[3]，其中biallelic TET2 inactivation相关MDS是其中的一个分子亚型。biTET2i-MDS的患者具有独特的临床表现，包括老年人多见、轻度贫血，单核细胞比例增高等特点。![]()
图1.biTET2i-MDS的基因型-表型分析[3]
多项研究发现[4-6]，该类型的发病机制也具有其独特性：它往往是起源于TET2突变的CHIP，第一个TET2突变可能代表祖先克隆(founding clone)，并可能通过引起TET2的单倍体功能不足而参与MDS的启动，而涉及剩余完整等位基因的突变/缺失导致TET2功能的完全丧失，这有助于向sAML进展。biTET2i-AML在治疗上又有特殊性。Friedrich Stölzel团队[7]的体内及体外实验数据表明，单药5’-Aza治疗含有双等位基因TET2突变的AML可导致长期CR，包括使用柔红霉素和Ara-C的标准3+7诱导化疗难以治愈的患者，以及有不良风险疾病或表现不佳的患者。虽然目前只是个案报道，但从体外实验数据看，单药5’-Aza具有很好的治疗前景，尤其是对不能耐受强化疗的老年biTET2iAML患者，未来需要更多临床数据的支持。biTET2i突变的MDS能否成为独立的分子亚型，值得期待。携带TET2基因突变的血细胞减少患者是否要作为pre-MDS密切随访，需要更多临床数据的支撑。biallelic TET2 inactivation 相关的CMML
大家都知道，TET2突变是CMML里面最常见的突变基因之一，这是因为TET2发生突变后，干扰正常造血干细胞再生，获得克隆性，具有朝单核细胞分化的优势。Hassan Awada等人的研究[8]发现：与非biTET2i MN患者相比，在biTET2iMN患者中，常见的共突变基因包括SRSF2MT(33%;P<0.0001)和KRAS/NRASMT(16%;P < 0.05)。当第一个TET2突变在biTET2iMN患者中是祖先克隆时，最常见的后续突变事件为第二个等位位点TET2MT，其次是SRSF2MT, ASXL1MT, RASMT和DNMT3AMT。没有单核细胞增多症的biTET2iMN患者显示SRSF2MT缺失。与非biTET2iMN患者相比，biTET2iMN患者年龄偏大，单核细胞增多，CMML多见，核型正常，低危患者为主。因此，虽然经常发生第二次TET2突变，但biTET2i并不预示着更快的进展，而是决定了单核细胞分化，这与它在CMML中的高突变率一致。总结
biallelic TET2 inactivation 相关的MDS 和CMML均具有其各自的基因型-表型特点，深入理解其发病机理和临床特点，能更好地对这部分特殊类型的患者进行精准诊疗和预后评估。未来，疾病的分类会越来越细化，以基因分型的种类也会越来越多。作为形态人员，MICM-C相关知识积累越多，越能为临床医生提供更多的检测结果解释，为患者的精准诊断出一份力。致谢：
参考文献
[1] Nakajima H, Kunimoto H. TET2 as an epigenetic master regulator for normal and malignant hematopoiesis. Cancer Sci 2014;105: 1093-9.
[2]Jankowska AM, Szpurka H, Tiu RV, et al. Loss of heterozygosity 4q24 and TET2 mutations associated with myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Blood. 2009;113(25):6403-10.
[3]Bernard E, Hasserjian RP, Greenberg PL, et al. Molecular taxonomy of myelodysplastic syndromes and its clinical implications.Blood. 2024;144(15):1617-1632.
[4]Danishevich A, Chegodar A, Bodunova N, et al. Myelodysplastic Syndrome: Clinical Characteristics and Significance of Preclinically Detecting Biallelic Mutations in the TET2 Gene. Life (Basel). 2024;14(5):637.
[5]Lin TL, Nagata Y, Kao HW, et al. Clonal leukemic evolution in myelodysplastic syndromes with TET2 and IDH1/2 mutations. Haematologica. 2014 Jan;99(1):28-36.
[6]Hirsch CM, Nazha A, Kneen K, et al. Consequences of mutant TET2 on clonality and subclonal hierarchy. Leukemia. 2018;32(8):1751-1761.
[7]Stölzel F, Fordham SE, Nandana D et al. Biallelic TET2 mutations confer sensitivity to 5'-azacitidine in acute myeloid leukemia. JCI Insight. 2023;8(2):e150368.
[8]Awada H, Nagata Y, Goyal A, et al. Invariant phenotype and molecular association of biallelic TET2 mutant myeloid neoplasia. Blood Adv. 2019;3(3):339-349.
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