癌症类器官已成为当前癌症研究中广泛使用的工具，它们克服了传统二维癌细胞系培养的局限性。然而，传统类器官仍存在不足，比如缺乏足够的多细胞多样性、组织层次结构、生物持久性和实验灵活性，这限制了它们在模拟肿瘤微环境（TME）方面的能力，尤其是在结直肠癌（CRC）研究中，离体模型在临床应用中的转化率并不理想。
近日，瑞士联邦理工学院的Matthias P. Lutolf研究团队在Nature Biotechnology发表了题为“Patient-derived mini-colons enable long-term modeling of tumor–microenvironment complexity”的研究性论文，开发了一种患者特异性的结直肠癌模型，能够对肿瘤微环境复杂性进行长期模拟，弥补了传统类器官的关键缺陷，有望成为结直肠癌及其微环境研究的有力工具，并为个性化治疗策略的开发提供了新途径。
在这项研究中，Lutolf团队改进了他们之前开发的用于培养小鼠上皮肠干细胞的“迷你结肠”装置，利用组织工程和微制造技术，将健康的人类结肠细胞和来自患者活检的CRC细胞接种于该装置，制备了一种具有拓扑生物学复杂性、患者特异性的癌症类器官。
图：患者特异性“迷你结肠”生物组件和及微流控系统示意图
与传统类器官相比，这种“迷你结肠”不仅能实现细胞动态的实时、高分辨率评估，而且还能模拟长达一个月以上的肿瘤微环境，这使其成为评估长期药物反应的理想模型。例如，研究人员使用该“迷你结肠”对抗癌药物的长期疗效和副作用进行评价，发现SN-38（拓扑异构酶抑制剂伊立替康的活性代谢物）+AZD7762（细胞周期激酶CHEK1抑制剂）的联合疗法能够完全根除CRC细胞，且不会影响周围的健康组织。而化疗药物5-FU虽然能抑制癌细胞增殖，但不能消除肿瘤并会损害健康组织，这与该化合物的已知毒性一致。
此外，为了研究肿瘤微环境与结直肠癌的生物学相关性，研究人员将自体原代癌症相关成纤维细胞（CAF）整合到该系统中。研究发现CAF在CRC中通过引发白细胞介素-1β驱动的自分泌促炎程序促进了MMP7介导的侵袭性。随后，通过整合肿瘤浸润淋巴细胞，研究人员创建了一个多细胞类型平台，用于研究TME介导的免疫逃避过程，并证实CAF可以通过诱导CRC细胞中CD274的上调来促进免疫逃逸。
总的来说，这种患者特异性的“迷你结肠”克服了传统类器官的许多局限性，能够长期模拟肿瘤微环境的复杂性，为药物筛选、个体化治疗和肿瘤微环境研究提供了一个强大的新工具，展现出广阔的应用前景。此外，研究还发现这种“迷你结肠”的结构特征和培养条件也可适用于其他类型的上皮癌，有望拓展至不同类型肿瘤的研究中。
参考文献：
Lorenzo-Martín, L.F., Broguiere, N., Langer, J. et al. Patient-derived mini-colons enable long-term modeling of tumor–microenvironment complexity. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02301-4
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