那些拯救Neigishi的添加剂

文摘   2024-11-21 06:20   上海  

那些拯救Neigishi的添加剂:


Org. Lett., Vol. 13, No. 15, 2011

Org. Lett. 2014, 16, 924−927

Neigishi反应经常以条件苛刻价格昂贵著称,而且常常反应收率又不怎么令人满意。研究发现,除了催化剂/配体的种类对Negishi的反应的结果有至关重要的影响外,某些添加剂的参与也对结果起到意想不到的作用。

比如,TMEDA(N,N,N,N-tetramethylethylenediamine)就能够起到稳定Reformatsky试剂的作用,从而提高反应的转化率、抑制副反应的发生。

Neigishi反应:

背景介绍

Negishi偶联反应是以2010年诺贝尔化学奖得主根岸英一(Ei-ichi Negishi)命名的有机人名反应。1977年,Negishi课题组在研究Kumada偶联反应时,利用有机锌试剂作为亲核试剂,实现芳基锌、苄基锌与芳基卤化物的偶联反应,反应条件更温和,产率更高,副产物更少。Negishi偶联反应具有化学选择性好、催化效率高、反应条件温和及反应原料来源丰富等优点,是构筑碳-碳键最为重要的方法之一,广泛应用于医药合成和材料领域。

反应概述
在过渡金属(钯或镍)催化下,有机锌试剂和各种卤代物或磺酸酯(芳基,烯基,炔基和酰基)进行偶联的反应,反应通式如图一所示。其中有机锌试剂既可以直接参与反应,也可以作为添加剂或共催化剂促进其他金属有机物(如铝或锆等)与卤代烃反应形成碳-碳键。
反应特征
  1. 适用于烷基(sp3)锌化合物;
  2. 钯催化的反应收率更高、区域选择性更好;
  3. 有机锌试剂对众多官能团(如酮、醛、腈、酰胺等)均表现出较好的相容性;
  4. 有机锌试剂还赋予Negishi反应更好的选择性,并且固有毒性较低;
  5. 反应活性高,不需要像Suzuki反应一样加碱等促进剂;
  6. 仲/叔烷基锌试剂通常会发生异构化,炔丙基锌不能发生此反应。


反应实例
1.文章报道了合成葡萄糖激酶激活剂候选药物关键中间体,N-叔丁氧羰基吡咯烷与芳基溴化物发生Neigishi反应,得到构型保持的偶联产物[1]。

图片来源: ACS Catal. 2016, 6, 1540−1552

2.阿达帕林(adapalene)是一种合成的受体选择性类视黄醇,临床用于治疗寻常性痤疮。文献报道,在催化量的氯化锌作用下发生Negishi反应,有利于工艺放大和去除残留重金属,最后经皂化反应即得产品[2]。

图片来源: ACS Catal. 2016, 6, 1540−1552

3.阿莫曲普坦(almotriptan)属于曲普坦类药物,是一种5-HT1B/1D受体激动药。临床用于治疗急性偏头痛。文章报道了一条新的阿莫曲普坦合成路线。其中关键反应是Negishi偶联反应,收率显著提高并简化了合成工艺[3]。

图片来源: ACS Catal. 2016, 6, 1540−1552
推荐阅读:
1、药物化学电子书合集
2、全网最完整、最实用的HPLC基础知识(PPT/257页)
3、邢其毅版:一套完整有机化学教学课件,涵盖有机化学全部课程(PPT/784页)
4、SciFinder高级培训反应设计策略(PPT/90页)
5、Handbook of Synthetic Organic Chemistry||经典有机合成手册
6、21世纪化学丛书PDF分享!
7、药明康德:核磁共振图谱解析培训手册
8、有机合成-逆合成分析(PPT/59页)
9、各类催化剂及催化作用
10、最全、最详细的红外解析(108页/PPT)

--------END--------

布谷鸟Lab
最前沿的资讯。。。
 最新文章