那些拯救Neigishi的添加剂:
Neigishi反应经常以条件苛刻价格昂贵著称,而且常常反应收率又不怎么令人满意。研究发现,除了催化剂/配体的种类对Negishi的反应的结果有至关重要的影响外,某些添加剂的参与也对结果起到意想不到的作用。
比如,TMEDA(N,N,N,N-tetramethylethylenediamine)就能够起到稳定Reformatsky试剂的作用,从而提高反应的转化率、抑制副反应的发生。
Neigishi反应:
背景介绍
Negishi偶联反应是以2010年诺贝尔化学奖得主根岸英一(Ei-ichi Negishi)命名的有机人名反应。1977年,Negishi课题组在研究Kumada偶联反应时,利用有机锌试剂作为亲核试剂,实现芳基锌、苄基锌与芳基卤化物的偶联反应,反应条件更温和,产率更高,副产物更少。Negishi偶联反应具有化学选择性好、催化效率高、反应条件温和及反应原料来源丰富等优点,是构筑碳-碳键最为重要的方法之一,广泛应用于医药合成和材料领域。
适用于烷基(sp3)锌化合物; 钯催化的反应收率更高、区域选择性更好; 有机锌试剂对众多官能团(如酮、醛、腈、酰胺等)均表现出较好的相容性; 有机锌试剂还赋予Negishi反应更好的选择性,并且固有毒性较低; 反应活性高,不需要像Suzuki反应一样加碱等促进剂; 仲/叔烷基锌试剂通常会发生异构化,炔丙基锌不能发生此反应。
2.阿达帕林(adapalene)是一种合成的受体选择性类视黄醇,临床用于治疗寻常性痤疮。文献报道,在催化量的氯化锌作用下发生Negishi反应,有利于工艺放大和去除残留重金属,最后经皂化反应即得产品[2]。
3.阿莫曲普坦(almotriptan)属于曲普坦类药物,是一种5-HT1B/1D受体激动药。临床用于治疗急性偏头痛。文章报道了一条新的阿莫曲普坦合成路线。其中关键反应是Negishi偶联反应,收率显著提高并简化了合成工艺[3]。