【述评】PSMA诊疗一体化技术助力前列腺癌进入精准诊疗时代

前列腺癌在全球男性癌症中发病率列于第二，死亡率列于第五［1］。前列腺特异抗原(prostate specific antigen, PSA)筛查是前列腺癌临床管理中非常重要的一部分，有助于前列腺癌的早期发现和疗效监测。前列腺癌的诊断主要依赖于前列腺穿刺活组织检查(简称活检)，同时可以根据病理分型评估肿瘤的侵袭性和预后。前列腺癌的治疗选择范围广泛，从观察等待、主动监测到根治性手术、放疗到激素治疗、系统性化疗、靶向治疗等，准确的疾病评估是指导治疗决策的关键。前列腺特异膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)PET具有全身可视化、高灵敏度、高特异性等优势，被誉为评估前列腺癌的“新一代”影像学技术［2］，改写了前列腺癌影像学评估技术范式，在前列腺癌的临床全周期管理中发挥了重要作用。

PSMA是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，其细胞外域可被小分子抑制剂和抗体靶向，用于诊断和治疗。Jia等［3］认为PSMA已成为前列腺癌诊断和治疗的极具吸引力的靶点，从铟标记的PSMA抗体(¹¹¹In-capromab-pendetide)、小分子尿素基PSMA靶向肽¹²³I-MIP-1095到⁶⁸Ga-PSMA-11、¹⁸F-DCFPyL，从¹⁷⁷Lu-J591、¹⁷⁷Lu-PSMA-617到²²⁵Ac-PSMA-617、²²⁵Ac-PSMA-I&T等， 基于PSMA的诊疗一体化技术已经成为精准医学时代的一个典范应用，并助力前列腺癌进入精准诊疗时代［4］。

前列腺活检是确诊前列腺癌的“金标准”。标准的12+X前列腺穿刺活检能在大多数情况下提供确切的病理学诊断和危险度分级，指导制定个体化治疗方案。前列腺穿刺活检的灵敏度为60%~90%，且不可避免带来可能出血、感染、疼痛等并发症，也不能全面评估肿瘤转移灶及其PSMA表达水平。影像指导下的靶向穿刺可显著提高前列腺癌的穿刺阳性率，避免漏诊高危前列腺癌，且能减少不必要的穿刺。Kasivisvanathan等［5］研究证实，多参数MRI(multiparametric MRI, mpMRI)引导下的前列腺靶向穿刺和危险度评估明显优于常规超声引导。而基于PSMA PET联合mpMRI引导下的靶向穿刺更具优势。Kawada等［6］研究报道，联合PSMA PET与mpMRI靶向活检检出有临床意义前列腺癌的灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为0.91、0.64、0.75和0.85，要优于mpMRI指导下的前列腺癌穿刺的检出效能，PSMA PET联合mpMRI有助于进一步提高穿刺准确性。本期重点号中，柯渺等［7］应用PSMA靶向PET显像剂¹⁸F-AlF-P16-093联合mpMRI指导经会阴穿刺活检，发现PSMA PET联合mpMRI［T₂加权成像(weighted imaging， WI)+弥散WI(diffusion WI， DWI)、T₂WI+DWI+表观弥散系数(apparent diffusion coefficient， ADC)］的诊断特异性超过90%，阳性预测值超过80%。以上研究表明， PSMA PET联合mpMRI可提示前列腺癌阴性的区域，在前列腺癌的临床管理中可选择观察等待和主动监测，并减少反复穿刺带来术后并发症的发生概率；而在PSMA PET联合mpMRI均提示前列腺癌阳性的区域，病理结果阳性的可能性大，应增加靶区穿刺的针数，避免漏诊。

前列腺癌的TNM初始分期是临床决策管理的关键。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推荐PSMA PET/CT代替传统影像技术用于中高风险前列腺癌的分期。大量临床研究也表明，PSMA PET在前列腺癌分期方面有更高的准确性，减少了诊断的不确定性，为治疗决策提供更精准的指导。Chow等［8］在一项涵盖31项研究(n=2 431)的meta分析揭示，与mpMRI相比，PSMA PET/MR在评估前列腺外侵犯(灵敏度：78.7%和52.9%)和精囊腺侵犯(灵敏度：66.7%和51.0%)方面均更具优势；在淋巴结分期方面，PSMA PET较mpMRI表现出更高的灵敏度(73.7%和38.9%)和特异性(97.5%和82.6%)，同样优于CT(灵敏度：73.2%和38.5%；特异性：97.8%和83.6%)；在骨转移方面，⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT的灵敏度和特异性(分别为98%和96.2%)，明显高于骨扫描(73%和79.1%，均P<0.05)。而随着影像组学、人工智能(artificial intelligence， AI)技术在分子影像临床中的应用，许多研究者也在探索这些新技术在前列腺癌全周期管理中的价值。本期重点号覃春霞等［9］研究发现，应用mpMRI深度学习AI分析系统可以纠正少部分由于前列腺癌病灶中 PSMA 表达不足，⁶⁸Ga-PSMA PET呈现假阴性结果的诊断盲点，进一步提升PSMA PET在前列腺癌分期中的准确性，为前列腺癌全周期管理全覆盖提供依据。

前列腺癌生化复发(biochemical recurrence, BCR)指的是患者在接受了初始治疗后，血清PSA水平再次升高，但常规影像学检查无法发现和定位复发病灶。Stephenson等［10］研究表明，约20%~40%的前列腺癌患者在根治术后10年内会出现BCR，早期挽救治疗与更好的生存获益密切相关。因此，早期发现和精确定位复发病灶的部位和数量至关重要。研究表明，PSMA PET在前列腺癌BCR患者中的检出率与检查时的血清PSA水平明显相关，Crocerossa等［11］在一项纳入43项研究(n=5 832)的meta分析揭示，PSMA PET在BCR患者中的总体检出率达74.1%(95% CI: 69.2%~78.5%)；检出率随PSA水平升高而升高：PSA<0.2 μg/L为33.7%，0.2 μg/L≤PSA<0.5 μg/L 为50.0%，0.5 μg/L≤PSA<1.0 μg/L为62.8%，1.0 μg/L≤PSA<2.0 μg/L为73.1%，以及PSA≥2.0 μg/L为91.7%。目前，NCCN等指南已推荐PSMA PET/CT作为BCR患者的首选影像学检查。Wang等［12］研究也发现应用延迟显像、长轴高灵敏PET显像可进一步提高PSMA PET对BCR的检出率，尤其是在低PSA水平时仍能提供较高的检出率，为早期进行挽救治疗提供了关键契机。本期重点号陈翘楚等［13］评估了172例前列腺癌根治术后BCR患者的⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT结果，发现⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT具有较高检出效率(70.35%,121/172)，且病灶主要分布在前列腺床和淋巴结，而骨转移相对较少。这些研究结果为今后BCR患者更精准治疗方案的选择提供了理论依据，也为临床如何降低BCR的复发率、更早期发现BCR病灶、延长前列腺癌患者生存效益提供了研究方向。

放射性配体治疗(radioligand therapy, RLT)是一种使用放射性药物针对肿瘤细胞表面的特定受体或抗原进行靶向治疗的方法，具有精准、高效、不良反应小、诊疗一体化等优势。PSMA是前列腺癌进行RLT的理想靶点。¹⁷⁷Lu-PSMA-617是首个获得美国食品与药品监督管理局批准的PSMA靶向RLT药物。Sartor等［14］和Hofman等［15］经临床试验证实，¹⁷⁷Lu-PSMA-617可提高转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)患者的生存期。随着研究深入，可发射α射线的新型放射性药物如²²⁵Ac-PSMA-617 的RLT越来越受到关注。α射线更选择性地向癌细胞提供强效局部辐射，导致更有效的DNA链断裂，同时最大限度地减少对周围正常组织的不良损害。Lee和Kim［16］在一个纳入9项研究(n=263)的meta分析中评估了²²⁵Ac-PSMA的RLT在mCRPC患者中的疗效：61%患者治疗后PSA下降>50%，84%患者出现不同程度PSA下降。国内由于原料限制，这方面研究相对较少。本期重点号张渝等［17］探索了²²⁵Ac-PSMA用于治疗mCRPC的疗效和安全性，取得了令人鼓舞的结果：11例患者中，9例患者的PSA水平明显低于治疗前,且未发现Ⅲ/Ⅳ级肾脏毒性及唾液腺毒性。这些研究为基于PSMA的RLT技术进入前列腺癌全周期管理提供了依据。

总之，这些研究结果凸显了以PSMA为靶点的诊疗一体化在前列腺癌全周期精准管理中的重要作用。PSMA PET显像在前列腺癌的初始分期、BCR检测和疾病进展监测等关键环节中展现出显著优势，为临床决策提供了精确而宝贵的影像学依据。基于PSMA的RLT被认为是前列腺癌治疗的重要发展方向之一。尽管以PSMA为靶点的诊疗一体化技术在前列腺癌管理中取得了显著进展，但仍面临诸多挑战，如部分微小病灶或PSMA低表达病灶可能逃脱PSMA PET显像检测，靶向PSMA治疗方案的优化和不良反应的减轻仍需深入研究。为应对这些挑战，未来研究将聚焦于开发灵敏度和特异性更高的PSMA示踪剂。同时，通过整合AI和多模态影像融合技术，有望提高对微小病灶和低表达病灶的检出能力，进一步提升PSMA PET的诊断准确性。在治疗方面，个体化剂量调整策略和新型靶向递送系统的开发有望优化治疗方案，最大限度地减少不良反应，从而提高PSMA靶向治疗的整体疗效和安全性。

随着技术不断革新和临床经验日益丰富，PSMA在前列腺癌个体化精准治疗中的作用将愈发重要。通过整合PSMA PET显像和PSMA靶向治疗，我们有理由期待前列腺癌诊疗领域的进一步突破，最终显著改善患者的预后和生活质量。