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神经干细胞的研究对于神经发育及神经系统疾病的治疗具有重要意义，然而目前对于神经干细胞的调控机制尚未完全阐明，尤其微环境对于神经干细胞的调控所知相对较少。
2024年9月10日，东南大学王苏教授团队在国际著名学术期刊eLife上发表题为“Glial ferritin maintains neural stem cells via transporting iron required for self-renewal in Drosophila”的研究论文，报道了微环境神经胶质细胞通过铁蛋白向神经干细胞输送铁调控干细胞自我更新与分化。该论文作为eLife Digest进行特别报道（https://elifesciences.org/digests/93604/ironing-out-the-developing-brain）。
该研究以果蝇为模型，发现微环境胶质细胞的铁蛋白通过与Zip13协作，将铁转运到神经干细胞，保障ATP正常生成，维持干细胞自我更新和增殖。此外，在肿瘤模型中，敲降胶质细胞的铁蛋白或者螯合铁均可以抑制肿瘤的生长，表明铁蛋白是一个潜在的肿瘤抑制靶点。最后，该研究提出了一种新型的铁稳态模型——二元细胞铁稳态，即干细胞与微环境细胞之间形成的铁稳态：微环境细胞生成充足的铁蛋白（含铁），而几乎不产生铁蛋白的干细胞需要铁用来维持其正常功能，便会传递信号给胶质细胞使其通过铁蛋白输送铁进入干细胞，从而保障正常生物学过程的进行。该研究为神经干细胞及其微环境的调控研究提供了新的视角，并揭示微环境中的铁蛋白或者铁代谢可以作为潜在的肿瘤抑制靶点。
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铁是几乎所有生物体所需的重要微量营养素。根据世界卫生组织的数据，铁缺乏症是最常见的营养缺乏症，影响了33%的非孕妇女、40%的孕妇和42%的儿童。尽管贫血是铁缺乏症最明显的临床表现，但受损的神经发育也是一个严重的问题，因为这种问题在铁缺乏得到治疗并且贫血得到缓解之后，仍会长期存在。然而，铁元素如何影响神经系统发育尚不清楚。
当食物中缺铁时，果蝇的脑发育发生明显的缺陷，体积变小。经过进一步的观察，铁缺乏会导致神经干细胞数目减少，增殖能力下降。此外，该团队发现在神经胶质细胞中敲降储存铁的铁蛋白编码基因后，也会导致脑发育缺陷，干细胞数目减少，增殖能力大幅下降。接下来进行机制探究，作者发现胶质细胞中的铁蛋白会转运到干细胞，为其提供铁元素，从而维持干细胞能量生成，使其能够进行正常的自我更新和增殖。结合生信数据，更进一步确定了在敲降铁蛋白后干细胞的NAD+生成、能量生成、生物合成等出现缺陷。更重要的是，通过在干细胞中过表达NADH脱氢酶Ndi1可以部分恢复能量生成，挽救干细胞丢失的表型。经过一系列分析最终证明铁蛋白敲降所引起的干细胞丢失是由于干细胞能量不足提前分化所导致的，而不是由于起源缺陷或者凋亡等引起的。
神经胶质细胞的铁蛋白通过铁转运维持神经干细胞自我更新的模型（图片来自eLife ）
此外，铁蛋白/铁代谢不仅对正常的神经干细胞行使功能非常关键，还对肿瘤的生长至关重要。在果蝇的肿瘤模型中，敲降其微环境中的铁蛋白或者通过螯合剂限制微环境中的铁均可以有效抑制肿瘤的生长。类似地，腹腔注射铁螯合剂可以有效抑制小鼠的胶质瘤生长，并延长小鼠的生存时间。在未来，靶向哺乳动物肿瘤微环境中的铁蛋白来抑制肿瘤生长是一个值得研究的方向。
原文链接：
Ma Z, Wang W, Yang X, Rui M, Wang S. Glial ferritin maintains neural stem cells via transporting iron required for self-renewal in Drosophila. Elife. 2024 Sep 10;13:RP93604. doi: 10.7554/eLife.93604. PMID: 39255019; PMCID: PMC11386955.
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来源：iNature
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