许多研究已经提出将血浆作为测量阿尔茨海默病（AD）生物标志物的替代方法，但尚未有研究详细分析哪种生物液体对阿尔茨海默病的遗传学研究更具信息价值。
来自美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院Carlos Cruchaga团队在Alzheimer's & Dementia (Q1，IF: 13.0)杂志发表了题为“A genetic and proteomic comparison of key AD biomarkers across tissues”的相关文章。在该研究中共识别出与10种蛋白相关的18个血浆蛋白定量性状位点(pQTLs)和与9种蛋白相关的16个CSF pQTLs。尽管血浆和CSF共享了一些遗传位点，但两种组织之间的蛋白水平相关性较弱。相比之下，CSF蛋白水平与AD的关联性更强。
作者对无关联的欧洲个体进行了血浆和CSF蛋白的全基因组关联分析（GWAS）。选取了11种已知与神经退行性疾病相关的蛋白进行分析：APOE、CLU、GFAP、GRN、NfL、NRNG、α-synuclein、SNAP-25、TREM2、VILIP-1和YKL-40。人口统计信息如下：
表一：队列人口统计
作者在2317名欧洲人群中进行了一项GWAS研究，以确定与神经退行性疾病相关的11种蛋白质在血浆中的遗传基础。结果显示，18个位点与10种不同的蛋白质（共14种不同的aptamer）显著关联，唯一没有GWAS命中的蛋白质是α-突触核蛋白。
18个位点中，13个为trans-pQTL，5个为cis-pQTL。Cis信号分别在apoE、GRN、TREM2和YKL-40中发现。为了识别驱动这些关联的功能基因，研究采用了一种评分系统进行功能注释，确定了以下功能基因：APOE位点的NfL、包含编码变异的GFAP的IGKV4-1、与多个研究中的eQTL共定位的GRN的PSRC1，以及基于编码变异和eQTL的GRN的CDH23和TREM2的MS4A6A。四个trans标志变异是罕见的（MAF <0.01）。通过查询GWAS Catalog和Ferkingstad等人的研究，确定了一个新的血浆pQTL：GFAP的IGKV4-1。
表二：欧洲人群中与血浆蛋白适配体水平相关的trans哨兵变异总结
同样，作者在3107名欧洲样本中进行了CSF蛋白质的GWAS研究。结果显示，16个位点在9种不同的蛋白质（共13种适配体）中显著关联，没有在 GWAS 中找到的两个蛋白质是 GFAP 和 α-突触核蛋白。
16个位点中，12个为trans-pQTL，4个为cis-pQTL。Cis信号分别在APOE、GRN、TREM2和YKL-40中发现。六个信号是罕见的，包括与CLU、NfL、TREM2相关的位点。APOE区域的三个trans信号以及另外九个trans信号中的五个被提名为功能基因：LTBP4（CLU）、MS4A6A（TREM2）、LRRK2（GRN）、CCDC50（NRGN）和SERPINA1（SNAP-25）。一些先前鉴定的功能基因得到了验证，如LRRK2 GRN pQTL、SERPINA1 SNAP-25 pQTL和MS4A6A TREM2 pQTL。
表三：欧洲人群中与脑脊液蛋白适配体水平相关的trans哨兵变异总结
作者按AD状态分层计算了相关性，观察到与总体相关性相似的趋势。CSF与血浆YKL-40的相关性在病例组和对照组之间在两种组织中保持一致。然而，TREM2在对照组中显示了跨组织的蛋白相关性，但在病例组中没有。此外，跨组织的NRGN蛋白相关性在AD患者中比在对照组中高六倍。NfL在AD患者中的相关性也较高，而在对照组中则较低，尽管差异未达到显著水平。
图二：欧洲人脑脊液与各种 AD 相关蛋白适配体血浆浓度的相关性研究
使用ROC分析确定了血浆和CSF蛋白质水平对临床AD状态的预测价值，显著性的p值阈值设定为p ≤ 0.003。结果显示，对于GFAP、GRN、NfL、NRGN、TREM2（X16300.4）和VILIP-1，CSF蛋白质水平显著优于血浆蛋白质水平预测AD状态，而血浆蛋白质水平中没有一个显著更好地预测AD状态。
NfL、VILIP-1、NRGN和GRN在血浆和CSF之间的曲线下面积（AUC）差异最大，NfL蛋白水平在血浆和CSF中都是最准确的预测因子。TREM2水平在两种TREM2 aptamers中显示了类似的AD状态预测准确性，而TREM2（X16300.4）在CSF中的预测能力显著高于血浆。
图三：蛋白适配体水平对欧洲人脑脊液和血浆 AD 状态的预测能力
作者的研究仍存在一些限制。首先，作者未分析包括最可靠的AD流体生物标志物Aβ和tau蛋白形式。其次，参与者被认为患有AD是基于临床诊断而非生物标志物评估，尽管CSF样本的生物标志物状态是可用的，但血浆中缺乏进行ATN分类所需的蛋白质。此外，作者未评估其他神经退行性疾病可能带来的混杂因素。最后，作者未能发现血浆和CSF中GFAP水平的相关性，这与之前研究中的显著相关性不同，可能是由于SOMAscan7K检测方法与免疫测定相比存在已知的蛋白质测量问题所致。
参考文献：
Marsh TW, Western D, Timsina J, Gorijala P, Yang C, Pastor P, Liu M, Morris JC, Bateman RJ, Schindler SE, Sung YJ; Dominantly Inherited Alzheimer Network; Cruchaga C. A genetic and proteomic comparison of key AD biomarkers across tissues. Alzheimers Dement. 2024 Jul 30. doi: 10.1002/alz.14139. Epub ahead of print. PMID: 39077866.
编译作者: 欢欢熊 (Brainnews创作团队)
校审: 胖兔子可可 (Brainnews编辑部)
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