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2024年9月9日，马克斯·普朗克多学科科学研究所 Klaus-Armin Nave在Nature neuroscience杂志发表论文“Oligodendroglial fatty acid metabolism as a central nervous system energy reserve”，该研究指出少突胶质细胞脂肪酸代谢作为中枢神经系统的能量储备。
大脑功能需要持续的葡萄糖供应，但大脑并没有已知的能量储备，除了星形胶质细胞中的糖原。在成年小鼠的离体视神经中，少突胶质细胞比星形胶质细胞更能在葡萄糖剥夺条件下存活。在低葡萄糖条件下，轴突的ATP水平和动作电位变得依赖于脂肪酸的β-氧化。少突胶质细胞的脂质降解迅速进入白质能量代谢。成年小鼠少突胶质细胞中葡萄糖转运蛋白GLUT1表达的破坏会扰乱体内髓鞘稳态并导致逐渐脱髓鞘，这进一步表明，髓鞘合成和降解的不平衡可能是衰老和疾病中髓鞘变薄的基础。
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1. 在葡萄糖供应不足的视神经中，胶质细胞依赖于
脂肪酸的β-氧化
在葡萄糖供应不足的视神经中，胶质细胞依赖于脂肪酸的β-氧化。研究首先利用两月龄完全髓鞘化的转基因小鼠（包括雌雄两性），将视神经在37°C下孵育在含有10 mM葡萄糖、0 mM葡萄糖（称为“无葡萄糖”）或低葡萄糖（称为“饥饿”；方法）的人工脑脊液（aCSF）中。24小时后，通过荧光分析切片神经，在无葡萄糖培养基中，超过97%的少突胶质细胞在24小时后仍健康，而超过70%的星形胶质细胞已经死亡。少突胶质细胞前体细胞（OPCs）和小胶质细胞也没有减少。在16小时时没有细胞死亡，这表明在有髓鞘的视神经中，所有胶质细胞原则上都能在没有葡萄糖的情况下存活，这是通过利用预先存在的能量储备实现的。在1 mM葡萄糖存在的情况下，这一浓度不足以维持轴突传导，但至少在24小时内所有视神经细胞都保持存活。此外，在存在活性氧（ROS）抑制剂（S3QEL-2）和线粒体ROS清除剂的情况下保持无葡萄糖的视神经也没有显示出增强的细胞存活，这表明细胞死亡不是由ROS的产生引起的。在没有葡萄糖的情况下，几乎所有的胶质细胞都通过OXPHOS存活下来。
2. 视神经的葡萄糖剥夺诱导自噬并导致髓鞘完整性丧失
作者将视神经在低（0.5 mM）或正常（10 mM）葡萄糖介质中，并在24小时后通过电子显微镜（EM）和定量形态测量进行分析。在饥饿神经中髓鞘下方出现了囊泡结构，可能是由于髓鞘的自噬作用。最内层髓鞘的囊泡化是由髓鞘基本蛋白（MBP）的脱落引起的。在10 mM葡萄糖中保持24小时后，视神经轴突在形态正常，而在0.5 mM葡萄糖中的轴突则显示出细胞骨架元素的完整性丧失。对整个视神经进行定量蛋白质组分析，发现髓鞘蛋白丰度有增加的趋势，可能是因为自噬作用从通常不溶解的紧密髓鞘中释放蛋白质。在无葡萄糖介质中16小时后，乙酰辅酶A乙酰转移酶1（ACAT1）和3-羟基丁酸脱氢酶1（BDH1）显著增加，这些酶分别参与脂肪酸和酮体代谢。在少突胶质细胞中总是存在基础水平的自噬作用，它只在葡萄糖剥夺时增加。
3. 在体内成熟的少突胶质细胞中敲低GLUT1可减少
髓鞘厚度
为了避免与现实生活中可能出现的长期、慢性低血糖（例如饥饿时）不同的问题，并且只让少突胶质细胞“葡萄糖饥饿”，作者利用他莫昔芬诱导的Plp1CreERT2/+::Slc2a1flox/flox条件突变小鼠系。在给予他莫昔芬后5个月，通过免疫印迹分析表明GLUT1减少。相比之下，GLUT3、单羧酸转运蛋白1（MCT1）、α-微管蛋白和少突胶质细胞碳酸酐酶2（CA2）的丰度没有改变。然而，当通过EM量化髓鞘厚度时，在没有明显的轴突病理的情况下髓鞘膜明显损失。免疫染色未能显示视神经中的少突胶质细胞丢失或异常形成脂滴。LC3b I和II和BDH1的水平升高，并且线粒体ACAT1的趋势更多。这些数据证明，当少突胶质细胞缺乏正常的葡萄糖摄取时，髓鞘代谢仍在继续。
Summary
在长期代谢危机中，维持少突胶质细胞的脂肪酸代谢可能是防止不可逆轴突退化的关键。这项研究揭示了少突胶质细胞在中枢神经系统中除了形成髓鞘外，还可能通过脂质代谢为轴突提供能量支持，为理解大脑如何在葡萄糖供应受限时维持功能提供了新的视角。同时，这也为研究脱髓鞘疾病和神经退行性疾病提供了新的潜在治疗靶点。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41593-024-01749-6
Asadollahi E, Trevisiol A, Saab AS, Looser ZJ, Dibaj P, Ebrahimi R, Kusch K, Ruhwedel T, Möbius W, Jahn O, Lee JY, Don AS, Khalil MA, Hiller K, Baes M, Weber B, Abel ED, Ballabio A, Popko B, Kassmann CM, Ehrenreich H, Hirrlinger J, Nave KA. Oligodendroglial fatty acid metabolism as a central nervous system energy reserve. Nat Neurosci. 2024 Sep 9. doi: 10.1038/s41593-024-01749-6. Epub ahead of print. Erratum in: Nat Neurosci. 2024 Sep 17. doi: 10.1038/s41593-024-01776-3. PMID: 39251890.
编译作者：六月（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
