EB病毒于 1964 年首次在 Burkitt's 淋巴瘤中被发现，1997 年被鉴定为一级致癌物。历经 60 年的研究，该领域取得了重大突破。特别是发现了EB病毒与多发性硬化等自身免疫性疾病的高度相关性，确定了EB病毒进入上皮细胞的关键受体 EphA2，解析了EB病毒蛋白的结构和功能，鉴定了EB病毒的高危亚型，揭示了EB病毒对肿瘤免疫微环境的调控、EB病毒相关疾病的致病机制，开发了针对EB病毒的早期筛查、诊断和干预措施。
近日，SCINENCE CHINA Life Sciences在线发表由中山大学肿瘤防治中心、国际EB病毒及相关疾病研究协会主席曾木圣教授团队、协会前两任主席苏黎世大学Christian Münz教授和哈佛大学医学院Benjamin E. Gewurz教授共同撰写的题为“Research landmarks on the 60th anniversary of Epstein-Barr virus”的综述文章，系统回顾了EB病毒作为肿瘤病毒的发现历程、病毒结构和生活史、宿主免疫反应、EB病毒相关疾病以及治疗策略等一系列标志性事件，并对今后的研究提出了最新见解。
EB病毒作为致癌病毒的发现历史
EB病毒属于 γ 疱疹病毒家族，在人群中普遍易感。最初由于其在淋巴瘤中发现，EB病毒被认为是第一个人类肿瘤病毒，随着越来越多的证据发现其存在于淋巴瘤和鼻咽癌组织中，它在1997年被国际癌症研究机构（IARC）定义为I类致癌物。目前已确定其与多种人类恶性肿瘤如淋巴瘤、鼻咽癌、EB病毒相关胃癌等，以及多种自身免疫性疾病如多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等密切相关。然而直至今日尚未有EB病毒特异性的药物和疫苗问世，因此针对EB病毒生物学、免疫学、流行病学和病理学的研究，对于推动我们认识EB病毒的感染和致癌机制并开发EB病毒特异性治疗措施具有重要意义。
EB病毒生物学活动
EB病毒的结构和功能涉及病毒基因组、核衣壳、间质和包膜蛋白等多个方面。鉴定EB病毒高危亚型与遗传因素的相互作用为风险评估和鼻咽癌筛查提供了重要的理论基础。解析gp42抗原抗体复合物结构为基于gp42的病毒疫苗设计、抗体的预防或治疗EB病毒感染提供了依据。此外，对EB病毒感染宿主细胞、以及潜伏和再激活的机制的深入了解，也为进一步的研究和治疗提供了理论支持。
EB病毒流行病学和病理学特征
EB病毒和多种肿瘤及非肿瘤疾病存在关联。本文对EB病毒相关流行病学证据和致病机制进行了综述，涵盖了鼻咽癌、胃癌、淋巴瘤、传染性单核细胞增多症、多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病。特别强调了EB病毒鼻咽癌高危病毒亚型、EB病毒DNA拷贝数作为诊断鼻咽癌的指标、p85抗体作为鼻咽癌高危人群的早筛标志物的重要性。此外，本文也综述了EB病毒与多发性硬化等自身免疫性疾病的发病风险及发病机制。EB病毒在多种相关疾病中，究竟是作为驱动肿瘤发生的关键因素，还是仅仅作为一个旁观者，这一问题有待进一步研究。
EB病毒与免疫应答
EB病毒感染诱发宿主抗病毒天然免疫和适应性免疫，同时，EB病毒采用多种方式进行免疫逃逸。因此理解病毒和宿主免疫的交互作用，将为后续研发抗病毒奠定理论基础。目前，针对EB病毒编码蛋白的药物研发已取得一系列进展，包括单克隆抗体、疫苗和小分子抑制剂。如针对EB病毒糖蛋白gB的预防性或针对EB病毒潜伏期蛋白LMP2等治疗性疫苗能分别激活强而持久的体液免疫和细胞免疫应答；针对EB病毒糖蛋白gHgL、gB、gp42的单克隆抗体能在细胞水平和动物水平阻断病毒感染和淋巴瘤的发生；解析EB病毒介导的代谢重编程过程，从而开发抑制EB病毒转化和淋巴瘤的靶向药物。
图4. 宿主抗EB病毒天然免疫响应通路
EB病毒发现走过了60个年头，在第7个10年的开始，相信随着EB病毒研究的不断深入，我们将会在EB病毒感染和致病机制的研究上取得新的突破，并有望开发出新一代的EB病毒抗病毒药物和疫苗，这些成果将能够成为EB病毒防控体系搭建的重要基础。
中山大学肿瘤防治中心曾木圣教授、孙聪助理研究员为本文共同通讯作者，中山大学肿瘤防治中心钟兰仪、谢楚、张乐乐、杨雁琳和刘元涛博士研究生为本文共同第一作者。该工作得到国家重点研发计划（2022YFC3400900)，国家自然科学基金（82030046, 82402614），中国博士后科学基金会(GZB20230886),中国博后科学基金 (2023M743998, 2024T171080), 深圳市医学研究专项资金 (SMRF, A2302028)的支持。
作者简介
曾木圣 教授、副院长
中山大学肿瘤防治中心
国际EB病毒及相关疾病研究协会主席
Gordon Research Conference鼻咽癌国际会议主席
孙聪 助理研究员
中山大学肿瘤防治中心
Gordon Research Seminar鼻咽癌国际会议主席
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https://doi.org/10.1007/s11427-024-2766-0
