系统性红斑狼疮（SLE）是一种严重危害人类健康的自身免疫性疾病，尚无治愈药物或技术。目前主要依靠传统的抗疟药、糖皮质激素及免疫抑制剂等。传统药物虽然有效，但缺乏靶向性，毒副作用大，且部分患者无法完全控制病情。近年来虽然有靶向药物批准用于治疗SLE，但是大多针对单一靶点，疗效有限，部分患者不应答。2024年11月17日，我院陆前进教授/赵明教授团队在国际医学顶级期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》(IF:40.80) 以论著形式在线发表题为“2D4, a humanized monoclonal antibody targeting CD132, is a promising treatment for systemic lupus erythematosus”的研究性论文，揭示了免疫靶分子CD132 在SLE发生发展中的关键作用及机制，并首次针对该靶点研发了一款新型的全人源化单克隆抗体，并显示其突出的疗效。
CD132又称IL-2RG，是6个γc细胞因子（包括白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21）受体的共同亚基。这些细胞因子会触发 Janus 激酶（JAK1 & JAK3）的活化。陆前进教授团队研究发现在SLE患者的外周血中CD132启动子区域的甲基化程度明显降低，淋巴细胞中CD132的表达量明显增加，并促进炎症反应。基于CD132在SLE患者淋巴细胞的异常高表达及显著的促炎作用，以及γc细胞因子在淋巴细胞功能和SLE发病机制中的关键作用，团队推测靶向CD132是一种非常有前景的SLE治疗方法。随后与单克隆抗体研发公司（成都康诺亚生物科技公司）合作开发全人源化Anti-C132单克隆抗体。
值得注意的是IL-2 的作用与其他γc细胞因子不同，它对于维持Treg功能及SLE患者的免疫耐受至关重要。因此，所开发的人源化Anti-CD132对这6个细胞因子的阻断需要具有差异性，尽可能不影响IL-2水平。然而CD132与6个细胞因子结合位点非常接近，筛选出对6个细胞因子差异性阻断的分子极具挑战性。研究团队针对这一难点，制备了庞大的候选分子库和敏感的报告细胞株，从中一步步筛选，精确所有分子其对6个细胞因子在体内体外的阻断活性，最终筛选出一个对IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和 IL-21阻断活性高，但对IL-2阻断活性低的分子—2D4。旨在通过这一策略保护Treg细胞，阻断多个促炎分子，从而提高SLE的治疗效果。团队进一步在狼疮小鼠模型和人源化SLE小鼠模型证实2D4 可同时抑制 T 细胞和 B 细胞活化，有效减轻体内炎症反应并保护肾脏损害。在保护SLE小鼠免受肾损伤方面，2D4的疗效明显优于已用于SLE治疗的贝利尤单抗。2D4分子具有亲水性强，稳定性好，免疫原性低等优势。此外，CD132在多种自身免疫病中均发挥重要作用，如类风湿关节炎、白癜风、天疱疮等。因此，该研究成果有可能为今后治疗SLE和其他自身免疫性疾病提供新的治疗靶点和候选药物。
由此可见，抗CD132单抗（2D4）未来在SLE等自身免疫性疾病临床治疗上具有巨大的应用潜力，团队目前正在加紧推进其临床转化应用。
该研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金专项、中国医学科学院医学科学创新基金等项目的支持。本院陆前进教授为本文的第一通讯作者，赵明教授为本文的共同通讯作者，印慧琪博士、李黎明和博士研究生冯曦微为该论文的共同第一作者。中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）为第一作者单位。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-02017-6
供 稿 | 印慧琪、李黎明
审 核 | 陆前进
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