通过纵向D-二聚体分析动态评估癌症患者静脉血栓栓塞风险：一项前瞻性研究
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摘要
背景：
静脉血栓栓塞症（VTE）是癌症的常见并发症。D-二聚体升高与癌症相关性VTE风险的增加有着密切联系。目前尚不清楚D-二聚体随时间的变化是否包含额外的预后信息，这些信息可在临床上用于VTE的动态预测。
目的：
探讨D-二聚体纵向轨迹在癌症相关VTE个性化预测中的潜在作用。
患者/方法：
共前瞻性入组了167例活动性恶性肿瘤患者（胃肠道：n = 59 [35%]，肺：n = 56 [34%]，脑：n = 50 [30%]，其他：n = 2 [1%];转移性疾病：n = 74 [44%]）。在基线和602次每月随访访视期间测量D-二聚体（中位数= 0.8 µg/mL [第25 - 75百分位数：0.4-2.0]）。采用纵向和至事件发生时间数据的联合模型来量化D-二聚体轨迹与VTE前瞻性风险之间的相关性。
结果：
20例患者发生VTE（250天VTE风险= 12.1%，95%置信区间[CI]，7.8-18.5）。在发生VTE的患者中，D-二聚体每月增加34%（0.47 µg/mL/月，95% CI，0.220.72，P <0.0001），但在未发生VTE的患者中，D-二聚体保持不变（每月变化= −0.06 µg/mL，95% CI，−0.15至0.02，P = 0.121）。在联合建模中，D-二聚体轨迹加倍与VTE风险增加2.8倍相关（风险比= 2.78; 95%置信区间：1.69-4.58，P <0.00001）。 该结果与已确定的VTE风险因素无关。可以获得以个体患者的D-二聚体轨迹为条件的VTE的高度个性化的动态预测。
结论：
D-二聚体在癌症相关性VTE发生前升高，但在无VTE的患者中随时间保持恒定。本研究证明了D-二聚体的纵向轨迹可以促进肿瘤环境中VTE风险的个性化评估。
介绍
癌症和凝血是高度相关的过程。虽然激活的凝血级联有助于肿瘤的进展和转移，但癌症诱导高凝状态，促进静脉血栓栓塞(VTE)静脉血栓栓塞是一种常见的并发症，也是癌症患者发病和死亡的主要原因。活动性恶性肿瘤患者发生静脉血栓栓塞的总体风险在2年内约为5%至10%，但根据预后因素(如肿瘤类型)，不同患者亚组之间存在很大差异事实上，2年静脉血栓栓塞的风险在前列腺癌患者中低至2%，在上消化道恶性肿瘤患者中高达30%。随机对照试验表明，预防性抗凝可以显著降低肿瘤环境中静脉血栓栓塞的风险，但只有非常高风险的患者才能从这种干预中获得临床意义上的益处因此，对VTE高危肿瘤患者的识别是临床研究的重要领域，也是提高肿瘤环境预防性抗凝治疗率的必要前提。目前存在几种用于癌症患者静脉血栓栓塞风险评估的临床预测模型，包括Khorana评分，但所有这些模型似乎预后表现一般。在过去的几年中，我们和其他人的研究已经表明，高凝性生物标志物的升高，如d -二聚体，与VTE的高风险密切相关，并且可以进一步改善已建立的临床预测模型。这支持了血液生物标志物可以帮助医生选择静脉血栓栓塞风险最高的患者进行预防性抗凝治疗，同时使低静脉血栓栓塞风险患者免于不必要的负担和出血并发症。
然而，凝血和癌症是一个动态过程，可能受到患者和治疗相关因素的影响，这些因素随时间而变化，如疾病进展和抗肿瘤治疗。事实上，如今癌症是一种越来越慢性的疾病，凝血生物标志物水平可能因此在患者就医过程中发生显著变化。因此，用于静脉血栓栓塞风险预测的单一止血生物标志物测量可能仅代表单一时间点癌症相关高凝性的一个“快照”。所有目前可用的癌症相关静脉血栓栓塞的生物标志物和临床预测模型都是作为基线时间点的单一测量而开发的随着时间的推移，凝血血生物标志物的重复量化是否可能代表癌症患者静脉血栓栓塞风险分层的临床优越方法尚不清楚。因此，我们假设止血生物标志物d -二聚体的纵向轨迹可能包含癌症相关静脉血栓栓塞风险的重要“动态”预后信息，而不仅仅是单一的d -二聚体测量，并可能改善癌症患者静脉血栓栓塞风险的临床评估。为了检验这一假设，人们开发了所谓的纵向和事件时间数据联合模型。在这项前瞻性队列研究中，我们使用联合模型来定义纵向d -二聚体轨迹在癌症患者静脉血栓栓塞(VTE)动态预测中的作用，目的是回答这一概念是否可以作为一种有临床意义的策略来改善肿瘤患者静脉血栓栓塞风险评估。
方法
纳入人群
在这项前瞻性和正在进行的维也纳癌症和血栓研究(CATS)的纵向亚研究中，我们招募了2011年1月至2014年7月在维也纳总医院接受治疗的实体癌患者。详细的入组和排除标准已在前面报道过。简而言之，符合条件的患者为组织学确诊、新诊断或复发的活动性癌症，在基线日期未接受抗肿瘤治疗，未接受抗凝治疗(住院期间使用低剂量阿司匹林和预防性低分子肝素除外)。每隔约1个月对患者进行重复随访，最长随访时间为250天，随访6次。该分析的主要终点是有症状且客观证实的深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)的组合，并获得维也纳市长医学科学基金(Nr 17105)的资助。上面列出的实体在本研究的设计、分析、解释或任何其他方面没有任何作用。D-二聚体的纵向测量是否能改善癌症患者的静脉血栓栓塞风险分层尚不清楚。我们建立了d -二聚体轨迹与癌症相关静脉血栓栓塞风险之间的关联模型。d -二聚体在癌症相关静脉血栓栓塞发生前升高。d -二聚体在没有静脉血栓栓塞的患者中保持不变。可以获得基于d -二聚体轨迹的高度个性化的VTE动态预测。
所有事件均由一个独立小组(3名血管医学、放射学和核医学专家)裁决。如果专家组认为偶发性PE具有临床意义，需要抗凝治疗，则将其视为事件。致命性肺栓塞定义为(1)尸检记录上的肺栓塞为死亡原因，或(2)裁定委员会评估的肺栓塞为直接死亡原因。
实验室检查
实验室分析:每次就诊时，通过房前静脉穿刺或中心静脉导管采集柠檬酸三钠静脉血(3.2%柠檬酸三钠管，VACUETTE®，Greiner-Bio One)。d -二聚体在我院常规实验室用STalia D-DI法(诊断Stago)免疫比浊法进行评估
统计方法
所有统计分析均使用Stata 15.1（Stata Corp.）进行。使用竞争风险估计器估计累积VTE发生率，将致死性VTE以外的任何原因导致的死亡视为竞争事件。 基线D-二聚体和VTE之间的关联使用单变量和多变量Weibull比例风险回归建模。本研究的主要分析量为关联参数α（即，纵向D-二聚体生物标志物轨迹与静脉血栓栓塞危险之间的关联，表示为危险比）。α是使用纵向和至事件时间数据的联合模型来估计的，该模型由纵向分量（此处：D-二聚体轨迹）和时间-事件分量（此处：静脉血栓栓塞的危险）。这两个部分通过α连接在一起。联合模型规定如下：随机截距和斜率模型，纵向分量具有线性随访时间的随机效应（因为非线性时间质量标准未提供与数据的更好拟合（Akaike信息标准[AIC]：3308 [线性时间] vs 3310 [线性+平方+立方时间]）;事件时间组分的Weibull比例风险回归模型; α的“当前关联”规范，26排除了1名D-二聚体水平> 40 µg/mL的患者，这阻止了模型收敛;以及允许两个随机效应（截距和斜率）相关的非结构化方差-协方差矩阵。多变量分析包括纵向和时间至事件子模型中的时不变基线协变量（如肿瘤类型）。此外，我们调整了患者在基线时是否患有转移性癌症的α，并研究了α的“一阶导数”规格（即，D-二聚体的“斜率”或变化率）。所有关节模型均采用的Stata常规stjm拟合，可在波士顿学院统计软件组件档案中免费获得。在关节模型中研究了D-二聚体的两种规格，即连续原始标度（µg/ dL）和log 2转换标度（即，每加倍）。适基于Rizopoulos的动态预测方法，使用Stata常规（stjmcsurv，目前正在开发，但可在线免费获得）获得以D-二聚体轨迹为条件的个体患者的VTE风险预测。加强流行病学检查表中观察性研究的报告（见支持信息）。
Weibull比例风险模型AI解释
Weibull比例风险回归模型是一种统计学中用于生存分析的模型，它属于比例风险模型的一种。这种模型用于预测和分析一个事件（例如疾病、故障等）随时间发生的风险。Weibull模型因其灵活性和对数据分布的适应性而被广泛使用。
在Weibull比例风险回归模型中，风险函数（即事件发生的瞬时率）被假设为基线风险函数的指数函数，这个基线风险函数是时间的Weibull分布。Weibull分布是一种连续概率分布，常用于描述生命周期数据，其形状参数可以调整以适应不同的生存时间分布形态，如指数分布（形状参数为1时）、线性增加或减少的风险等。
模型的形式通常表示为：[ h(t) = h_0(t) \exp(\beta'X) ] 其中：
( h(t) ) 是在时间 ( t ) 的风险函数； ( h_0(t) ) 是基线风险函数，即当所有协变量 ( X ) 为0时的风险函数； ( \beta ) 是协变量的系数向量； ( X ) 是协变量向量。
在实际应用中，Weibull模型可以通过最大似然估计来拟合参数，从而评估不同协变量对事件发生风险的影响。Weibull模型的一个重要特点是其基线风险函数可以有不同的形状，这使得它能够适应多种不同的生存时间分布，包括那些风险随时间增加或减少的情况。
联合模型AI解释
联合模型是一种统计方法，它能够同时分析纵向数据（longitudinal data）和时间至事件数据（time-to-event data）。在医学研究中，纵向数据指的是随时间重复测量的数据，比如患者的D-二聚体（D-dimer）水平；时间至事件数据则是指从某个特定起点（如治疗开始）到某个特定事件发生（如疾病复发、死亡等）的时间。
联合模型的主要优势在于它能够考虑到个体随时间变化的生物标志物（如D-二聚体水平）与事件发生风险（如静脉血栓栓塞症VTE）之间的关系。这种模型可以处理两种数据类型的相关性和依赖性，以及它们各自的随机效应。
在上述文献中，研究者使用联合模型来量化D-二聚体水平随时间的变化与癌症相关VTE风险之间的关系。具体来说，联合模型可以帮助研究者：
量化D-二聚体水平变化：通过分析D-二聚体的纵向数据，研究者可以了解D-二聚体水平随时间的变化趋势。
评估VTE风险：通过分析时间至事件数据，研究者可以评估在不同时间点上，D-二聚体水平变化对VTE风险的影响。
个性化预测：联合模型可以用于根据每个患者特定的D-二聚体变化轨迹，进行VTE风险的个性化预测。
动态预测：由于联合模型考虑了时间依赖性，它可以用于动态评估VTE风险，即随着时间的推移和患者状况的变化，不断更新风险预测。
在实际应用中，联合模型可以帮助医生根据患者的生物标志物变化轨迹，动态调整治疗方案和预防措施，以降低VTE等并发症的风险。
结果
VTE 风险及其基线预测因素分析
167 名患者的中位年龄为 63 岁[第 25-75 百分位数：53-69]（表 1）。最常见的肿瘤类型为肺癌（56 例）、原发性脑肿瘤（50 例）和胰腺腺癌（34 例）。大多数患者患有转移性疾病（74 人，占 44%），其余患者分别患有局部癌症（57 人，占 34%）或局部晚期癌症（36 人，占 22%）。
在 250 天的观察期内，20 名患者发生了 VTE，34 名患者死亡。根据竞争风险分析和 1-KaplanMeier 分析，250 天的累积 VTE 风险分别为 12.1%（95% 置信区间 [CI]，7.7-17.6）和 13.1%（95% 置信区间，8.6-19.5）（图 S1 和 S2）。VTE 事件类型分别为下肢深静脉血栓（n = 8，40%）、PE（n = 7，35%）、致命 PE（n = 2，10%）、下肢深静脉血栓 + PE（n = 1，5%）、下肢深静脉血栓 + 门静脉血栓（n = 1，5%）和下腔静脉血栓（n = 1，5%）。在预测 VTE 风险的基线变量的单变量 Weibull 回归中，只有体重指数较高（每增加 5 kg/m2 的危险比 [HR] = 1.61，95% CI，1.11-2.31，P = .011）和 D-Dimer 升高（每增加一倍的危险比 = 1.73，1.32-2.27，P < .0001）与较高的 VTE 风险相关（表 S1）。
发生和未发生 VTE 的患者体内 D-二聚体水平随时间的变化情况
基线后，患者进行602次随访，分析共纳入769次随访（每位患者的随访次数中位数= 5,25 -75百分位数：3-7，范围：1-7）。d -二聚体的测量在761次就诊中可用（缺失1%，表S2）。在d -二聚体和血栓形成时间的单变量建模中，基线时的平均d -二聚体为1.84µg/mL，在整个研究人群的随访期间保持不变（变化= - 0.03µg/mL/月，P = 0.573，表2）。值得注意的是，d -二聚体随时间的变化在发生和未发生VTE的患者中是不同的。d -二聚体在未发生VTE的患者中保持稳定，但在发生VTE的患者中增加0.47µg/mL/月（P < 0.0001，表2）。这一结果可以在相对尺度上得到证实，在未发生VTE的患者中d -二聚体减少2.6%/月，在发生VTE的患者中增加34%/月，分别（P < 0.0001，表2）。
纵向d -二聚体轨迹预测静脉血栓栓塞风险
在纵向d -二聚体轨迹和VTE发生时间的联合建模中，随着时间的推移，d -二聚体升高的患者发生VTE的风险更高(在任何随访时间，d -二聚体每翻倍的HR（即关联参数α） = 2.78 (95% CI, 1.69-4.58, P < 0.0001)型这种预后关联同样适用于有转移性癌症和没有转移性癌症的患者（表S3），并且在纵向和生存亚模型中对Khorana评分进行多变量调整后，在关联的幅度和强度方面都占了优势（d -二聚体轨迹- vte关联的调整HR = 1.45, 95% CI: 1.25-1.69, P < 0.0001，表S4）。一项附加关联参数α的一阶导数指标的敏感性分析并没有表明，d -二聚体的增加率比通常的纵向d -二聚体轨迹提供更多的静脉血栓栓塞风险预后信息（P = 0.175）。
根据d -二聚体轨迹对VTE进行个性化预测
联合模型（表3中的模型1）可用于根据每个患者的个体d -二聚体轨迹获得高度个性化的VTE预测。为了说明这一发现，图2显示了两个个体患者动态评估静脉血栓栓塞风险的例子。一名患有转移性肺癌的72岁女性进行了三次随访研究访问（图2，左）。她的d -二聚体测量值一直升高，但随着时间的推移保持相对稳定，该模型估计在基线后约4个月的最后一次研究访问后6个月静脉血栓栓塞风险低于10%。这名妇女没有发生静脉血栓栓塞。一名患有胶质母细胞瘤的59岁男性患者在基线后进行了两次研究访问（图2，右）。他的基线d -二聚体在正常范围内，但在随访期间急剧增加。该模型估计，在基线后约2.5个月的最后一次研究访问后，6个月静脉血栓栓塞风险超过20%。患者随后发生盆腔静脉深静脉血栓形成。
每条线代表一个病人的d -二聚体轨迹。粗体实线（左）和粗体虚线（右）表示移动平均线（局部加权平方和[LOWESS]非参数平滑）。尽管d -二聚体在未发生静脉血栓栓塞的患者中保持相对稳定，但在静脉血栓栓塞发作前患者中则稳步增加。请注意，两个面板的x轴上的时间是倒置的（即，它代表VTE发生之前的时间或没有VTE的审查）。
预测基于表3中的模型1（即，预测仅基于d -二聚体轨迹，而不基于肿瘤类型等协变量）。左图：72岁高龄的肺癌转移患者。在她的四次研究访问中，d -二聚体水平随着时间的推移保持相对稳定。根据模型，她6个月的静脉血栓栓塞预测风险（在研究纳入后约4个月的最后一次就诊，红色垂直虚线）低于10%。该患者随访8个月未发生静脉血栓栓塞。第二位患者是一位患有胶质母细胞瘤的59岁男性，在他的三次研究访问中，d -二聚体水平明显升高。根据模型，他6个月的静脉血栓栓塞风险预测（在研究纳入后约2个月的最后一次就诊，红色虚线）在20%以上。注意，由于就诊和随访时间较少，该患者静脉血栓栓塞风险预测的95%置信区间比左图患者的相应置信区间更宽。该患者在最后一次就诊六周后出现症状性下肢深静脉血栓。
