静脉移植物疾病（VGD）是冠状动脉和外周动脉旁路移植手术后常见的并发症之一。尽管自体大隐静脉是最常用的旁路移植物，然而其在术后10年内的失效率高达40-50%，导致患者在长期随访中出现不良预后。随着对静脉移植物生物学和其疾病机制理解的深入，现有的治疗策略尚未在临床上得到广泛应用，这使得VGD的治疗依然面临巨大挑战。近年来，纳米医学的快速发展为解决这一临床难题提供了新的希望。纳米颗粒、纳米生物材料和基于细胞的治疗方案在静脉移植物的不同病理阶段（如内皮功能障碍、内膜增生及加速动脉粥样硬化）中的应用，展现出了靶向治疗的巨大潜力。2024年11月5日，美国哈佛大学医学院助理教授陶伟和陈纬助理研究员等人在Nature Reviews Cardiology期刊上发表了一篇名为：Nanomedicine-based strategies for the treatment of vein graft disease的综述文章。该论文第一作者是美国哈佛大学医学院陶伟团队的博士生Zhuoming Zhou。本文综述了这些纳米医学策略的设计及其在临床中的潜在应用前景，并深入探讨了纳米技术在VGD治疗临床转化中所面临的挑战和机遇，旨在为解决这一亟待解决的临床问题提供新的方向。- 大隐静脉作为自体移植物广泛用于冠状动脉和外周动脉旁路移植手术中，但在术后10年内，约有40-50%的静脉移植物发生闭塞。- 静脉移植物疾病是由多种机制的复杂相互作用引起的，包括早期急性血栓形成、中期静脉移植物新生内膜增生，以及后期加速动脉粥样硬化的发展。- 对静脉移植物生物学和疾病机制的理解进展，为基于纳米颗粒的靶向治疗策略的设计与实施提供了机会，以用于静脉移植物疾病的治疗。- 将纳米制造的生物材料与旁路手术结合，有助于在大隐静脉周围递送治疗药物，优于全身给药方式。- 针对特定疾病阶段的靶向纳米治疗以及通过纳米颗粒介导的mRNA递送技术，为未来静脉移植物疾病的治疗提供了巨大潜力。静脉移植物疾病（VGD）通常经历三个连续阶段：早期急性血栓形成（术后一个月内）、中期新生内膜增生（1个月至1年）和晚期加速动脉粥样硬化（1年后）。每个阶段涉及特定的病理生理过程：1. 早期阶段：手术过程中的静脉损伤，包括血管营养层和外膜的破坏、静脉过度扩张等，会导致缺血性损伤和缺氧，激活氧化应激和细胞毒性途径。术后静脉暴露于动脉血压的机械应力下，诱发内皮细胞的炎症反应，并促进血小板粘附和促血栓因子的释放，从而加剧血栓形成（图1a）。2. 中期阶段：新生内膜增生是静脉移植物对动脉压力的适应性重塑反应。炎症细胞和血管平滑肌细胞（VSMCs）在动脉与静脉移植物的连接处迁移，逐渐扩展至整个移植物，导致内膜增生。同时，细胞间的信号通路（如转化生长因子β和内皮细胞-间充质转分化等）进一步促进了VSMCs的增殖和迁移。此外，基质金属蛋白酶的活化会导致细胞外基质的过度降解和沉积，加剧炎症反应（图1b）。3. 晚期阶段：随着内膜增生的形成，加速动脉粥样硬化和斑块破裂成为导致静脉移植物失效的主要因素。高胆固醇、高血压和糖尿病等风险因素加速动脉粥样硬化的进展。泡沫细胞和脂质沉积会逐渐形成坏死核心，产生新生血管，且易破裂，引发斑块出血，最终导致移植物失效（图1c）。这三个阶段中的病理过程为纳米医学的靶向治疗策略提供了潜在应用点，以提高治疗效果并延长移植物的寿命。相比传统的病毒载体，纳米颗粒在免疫原性、生产成本、稳定性等方面具有显著优势，且可设计成多样形式以增强靶向治疗效果。纳米颗粒可以通过表面修饰，靶向表达于病变区域的特定受体，从而提高药物的生物利用度并减少副作用。1. 抑制内皮功能障碍：纳米颗粒携带小干扰RNA（siRNA）或药物，可抑制病变内皮细胞的病理进程。2. 调控血管平滑肌细胞（VSMC）功能：纳米颗粒可抑制VSMC的增殖和迁移，从而减轻内膜增生。3. 靶向巨噬细胞的免疫调节：通过纳米载体递送RNA或药物，可特异性抑制促炎巨噬细胞的功能，减少炎症反应。4. 抑制动脉粥样硬化：通过纳米颗粒递送降脂药物，尤其是针对PCSK9的抑制剂，来减缓VGD的晚期病变进展。使用纳米制造的生物材料治疗静脉移植衰退（VGD）的新方法，包括水凝胶、外部支架设备和基于细胞的治疗。1. 水凝胶：作为药物载体的水凝胶可以响应环境刺激来释放药物，且适合静脉移植的周围给药。Pluronic-127等水凝胶在体温下凝胶化，可携带药物和基因疗法，如氢硫化物释放前药和NO释放纳米基质水凝胶，显著减少内膜增生，提高血流动力适应性。2. 外部支架设备：外部支架设备用于支撑静脉移植，减少扩张和压力。结合纳米技术后，支架可负载纳米药物，实现持续释放。例如，导电金属-聚合物支架可通过电穿孔增加DNA递送。四轴打印的生物降解支架和纳米纤维水凝胶支架在动物模型中表现出抑制内膜增生的效果。3. 基于细胞的治疗：通过局部或全身递送的干细胞治疗，移植的细胞持续释放有益因子，如外泌体，可促进再内皮化并减少移植失败。局部递送具有高效靶向效果，但作用时间短。全身递送允许多次给药，适合辅助治疗，但可能产生脱靶效应。图3：用于静脉移植物疾病治疗的纳米制造生物材料的应用首先，尽管在前期动物模型中，VGD治疗取得了一定成效，但因模型与人体生理差异（如免疫反应、血管解剖和血流动力学），这些方法在临床中效果有限。作者认为，纳米医学的应用具有潜力，能够提供控制释放和靶向递送的治疗方案，有助于提高基因治疗的生物利用率并降低副作用。文章还指出，使用不同种类的动物模型（如小鼠、大动物模型）各有优劣，但大动物模型的结果更贴近临床。此外，纳米材料的生物相容性、毒性和长效性等问题需要在临床应用前解决，并强调了多学科合作对临床转化的重要性。在治疗方法上，作者建议通过病程特异性的纳米技术组合，靶向不同细胞类型以应对VGD各阶段病理特征。同时，mRNA纳米技术的发展（如COVID-19疫苗的成功）展示了mRNA基因疗法的前景。未来，借鉴其他疾病领域的经验，VGD的个体化治疗可能会成为新的方向。陶伟，现任哈佛大学医学院助理教授，专注于药物载体和生物材料的研究，应用涵盖mRNA/siRNA递送、肿瘤诊疗、心血管疾病、创伤愈合、糖尿病等。近四年以通讯作者身份在Nature Reviews Materials、Science Translational Medicine等期刊发表50余篇高影响力论文，获美国心脏协会合作科学奖、Khoury创新奖等资助，并被评为全球高被引科学家、《麻省理工科技评论》中国35岁以下科技创新35人等荣誉。担任Journal of Nanobiotechnology副主编、Exploration副主编及多本期刊编委。陈纬，台湾中央研究院基因体研究中心助理教授，博士毕业于加州大学洛杉矶分校（UCLA），曾在UCLA及哈佛医学院从事博士后研究。他的研究专注于纳米医学、药物递送、RNA纳米技术、水凝胶、生物材料等，应用于癌症、心血管疾病、免疫疗法、抗老化及组织再生等领域，致力于跨学科策略突破医学难题。陈教授获多项荣誉，如国际先进材料协会年轻科学家奖、英国皇家化学学会Nanoscale年度新兴科学家、台湾纳米生医学会牟昀优秀年轻学者奖等。
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https://doi.org/10.1038/s41569-024-01094-y来源：BioMed科技
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