作者：黄仲平
前两年ADC的火爆，不仅打开了国内Biotech的视野，也让MNC全面地了解了中国创新药发展的丰富性。在ADC之后的下一个风口TCE双抗全面爆发前夜，MNC迅速锁定目标，果断出手，于是我们看到了今年下半年以来暴风骤雨般的License-out。事实上，尽管目前TCE双抗的BD交易不论数量还是交易金额已十分可观，但相较于国内Biotech储备丰富的TCE双抗在研管线来说，或许还仅仅只是开始。
出海井喷
T细胞重定向双抗（T cell engager，TCE）是可以将T细胞与肿瘤细胞连接的治疗性抗体。从结构上来看，其抗体Fab端一端为免疫细胞激活位点（以CD3为代表），另一端为肿瘤靶向臂（TAA），负责结合肿瘤细胞表面抗原，第三个结构域提供额外的功能，如延长半衰期。通过CD3靶向抗体结合T细胞表面的CD3亚基，一方面将T细胞拉近到肿瘤细胞周围，另一方面将T细胞激活从而实现肿瘤杀伤作用。
这种独特的设计使TCE双抗能够在空间上将T细胞与目标细胞拉近，从而激活T细胞并引导其对目标细胞进行靶向杀伤。
与常规的IgG相比，TCE被认为比Fc介导的ADCC（细胞杀伤作用）更有效；与ADC相比，TCE的细胞毒性依赖于宿主的免疫系统，而不是化学有效载荷的细胞毒性，且主要攻击休眠状态和积极分裂的癌细胞，安全性更好；与CAR-T相比，则更具便利性、可及性和成本优势。
TCE双抗原理示意图，来源：招商证券研报
上世纪80年代，CD3靶点已进入双抗开发的视野，人体中的CD8+T细胞最有能力杀死外来细胞，但CD8+T细胞不能产生由抗体引起的ADCC，所以，当时业界想到通过CD3双抗将T细胞和肿瘤细胞直接链接。CD3与T细胞上的TCR结合形成受体复合物从而激活T细胞，行使肿瘤杀伤功能。这即T细胞重定向的思路。
根据药明生物2020年发布的一篇统计全球双抗靶点组合的选择情况的文章显示，CD3可以与多个热门靶点进行组合，为全球双抗研发最热的靶点。目前，CD3+肿瘤细胞靶点、双肿瘤细胞表面靶点、IO靶点组合等是比较常见的策略，最常见的组合为CD3和CD20，其次是CD269和CD33。
随着国内Biotech布局的TCE双抗临床试验的不断推进，安全性和有效性得到验证，“果实”已逐渐成熟，MNC开始加快脚步在中国采摘“低垂的果实”。
因此我们看到，今年下半年以来，诸多重磅TCE双抗License-out，相较于当年ADC出海盛况有过而无不及。
8月，嘉和生物授出GB261（CD20xCD3双抗）、同润生物授出CN201（CD3xCD19双抗）；9月，岸迈生物授出EMB-06（BCMA×CD3双抗）；10月，恩沐生物授出（CD3xCD19xCD20三抗）；11月，维立志博授出（CD19xBCMAxCD3三抗）、康诺亚授出CM336（BCMA x CD3）等等。
2024年以来TCE双抗BD情况，来源：贝壳社整理
这其中，不仅刷新了双抗交易金额记录，并且催生了NewCo这种新型交易模式。按照这种趋势，可以预见，明年TCE双抗出海或将迎来大爆发。
与国际上主流的以血液瘤为突破口不同的是，国内Biotech很大一部分TCE双抗管线瞄准的是更为激进的实体瘤赛道，虽然难度增大，但价值也相应高出不少。
血液瘤已验证
血液中的肿瘤细胞直接暴露于循环中的T细胞，TCE双抗最初在一些血液瘤中展现出良好的临床效果。截至目前，血液瘤领域一共有7款TCE双抗产品获批上市，覆盖BCMA、GPRC5D、CD20和CD19等靶点，获批多发性骨髓瘤、弥漫大B淋巴瘤等多个血液瘤适应症。
已上市的TCE双抗情况，来源：海通国际证券
CD3xCD20双抗为当前竞争最为激烈的靶点组合之一，其同时靶向B细胞来源的肿瘤细胞表面CD20抗原与免疫T细胞表面的CD3抗原，将T细胞募集至肿瘤处并激活其杀伤作用，为非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤提供新治疗策略。
目前共有多款CD3xCD20双抗获批上市，包括艾伯维的Epcoritamab，罗氏的Glofitamab和Mosunetuzumab，以及再生元的Odronextamab。国内布局CD3/CD20双抗的Biotech包括康诺亚（CM355）、嘉和生物（GB261）、君实生物（JS203）和正大天晴（TQB2825）等。
靶点BCMA主要表达于成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，通过介导下游信号通路，对多发性骨髓瘤（MM）细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用，被视为治疗MM的极具潜力的抗原靶点。BCMAxCD3双抗通过同时结合T细胞上的CD3受体与MM细胞表面高表达的BCMA，激活并重定向细胞毒性T淋巴细胞（CTL）至肿瘤细胞处以介导其死亡。
目前共有2款BCMAxCD3双抗获批上市，分别为强生/Genmab的Teclistamab以及辉瑞的Elranatamab，适应症均为治疗复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者。国内布局BCMAxCD3双抗的Biotech包括康诺亚（CM336）、岸迈生物（EMB-06）等。
CD19高表达于大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B细胞淋巴瘤而在其他多数B细胞恶性肿瘤中表达较低。在前体B细胞ALL（BCP-ALL）中，CD19表达率接近100%。
目前全球范围内仅一款安进的CD3xCD19双抗Blinatumomab获批上市，适应症为R/R BCP-ALL。基于优异的临床数据，Blinatumomab上市后全球销售额展现出持续增长态势，2021-2023年销售额分别为4.72亿美元、5.83亿美元和8.61亿美元。
值得关注的是，同润生物的CD3xCD19双抗CN201通过增加Fc段进行了结构优化，延长了药物的半衰期。相较于Blinatumomab需连续28天24h持续静脉输注，CN201只需每周一次输注，每次持续2-3 h左右，在治疗便捷性方面得到了明显的提升。
部分CD3xCD19在研管线，来源：中信建投证券
GPRC5D是一种孤儿G蛋白偶联受体，不仅在MM细胞表面高表达，并且独立于BCMA特异性高表达，既可单靶向也可双靶向开发治疗药物，使得GPRC5D成为继BCMA后又一极具潜力的MM治疗靶点。
目前全球范围内仅有一款CD3xGRPC5D双抗获批上市，即强生/Genmab的Talquetamab，适应症为复发或难治性多发性骨髓瘤患者。国内布局CD3xGRPC5D双抗的Biotech包括维立志博（LBL-034）、康诺亚（CM380）等。
为了避免与MNC正面硬刚，国内很多Biotech企图跳过血液瘤内卷的时代，将注意力直接瞄准实体瘤领域。
实体瘤已突破
TCE双抗在实体瘤的开发上面临诸多难点，CRS的安全性问题、TAA特异性不足导致“on-target off-tumor”的毒性、肿瘤微环境中的免疫抑制以及T细胞浸润水平有限是限制其发展的大问题。
针对这些痛点，TCE双抗开发策略出现了一些转变，如通过选择肿瘤特异性更强的靶点，如DLL3、PSMA、GPC3等；优化抗原识别臂的效价和亲和力，以提高对抗原高表达的肿瘤组织的选择性；药物联用突破免疫抑制的肿瘤微环境等手段来优化TCE双抗的有效性。
截至目前，已有两款TCE双抗获批用于实体瘤的治疗，分别为来自Immunocore的Tebentafusp（2022年1月）和安进的Tarlatamab（2024年5月）。
Tebentafusp本身是一种基于T细胞受体（TCR）的双特异性融合蛋白（gp100和CD3），可重定向T细胞以杀死gp100阳性的黑色素瘤细胞；Tarlatamab靶向DLL3和CD3，可结合癌细胞上的DLL3和T细胞上的CD3，将T细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，适应症为用于治疗在接受铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。
泽璟制药的ZG006与Tarlatamab一样，同样靶向DLL3和CD3。但ZG006在设计上颇为新奇，这是一款特殊的三特异性抗体（CD3×DLL3×DLL3），有望成为同类首创（First-in-Class）分子，已获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，目标适应症为小细胞肺癌。在I期剂量递增研究中，客观缓解率（ORR）达到66.7%，疾病控制率（DCR）为88.9%，数据颇为亮眼。目前正在进行两项II期临床扩展研究，以进一步评估疗效和安全性。
在实体瘤的双抗研发上，国内Biotech的脚步已经显得十分激进。
齐鲁制药、信达生物、和铂医药都布局了CD3xCLDN18.2双抗，且均已进入临床II期。CLDN18.2（Claudin18.2）是一种在胃、胰腺和其他实体瘤中广泛表达的肿瘤相关抗原，其在所有胃癌、胰腺癌患者中的阳性率可以达到近60%，是近年来实体瘤领域研究最火热的靶点之一。
友芝友生物的M802靶向HER2和CD3，对CD3受体具有较低的亲和力，这可降低T细胞活化所引发的细胞因子释放综合征的毒性，还对某些赫赛汀耐药性乳腺癌细胞(JIMT-1、MDA-MB-231)显示出明显细胞毒性，意味着为HER2阳性及/或赫赛汀耐药性乳腺癌患者提供了一种新兴疗法。目前，M802已完成治疗HER2阳性实体瘤的I期临床试验。
时迈药业的CMD011为全人源抗GPC3×CD3双抗，是国内第二个、全球第三个进入临床的GPC3×CD3双抗，拟用于晚期肝细胞癌治疗。
结语
随着CAR-T疗法在红斑狼疮的积极数据的公布，TCE双抗也开始在自免领域的探索，并且已有部分管线的早期临床取得不错的结果。在金额越来越大的BD交易下，国内TCE双抗正在迎来属于自己的风口。相较于ADC的内卷，TCE双抗靶点的组合更加多样化，差异化更加显著，未来在得到有效验证之后，或许整体交易规模将超过ADC。后续发展如何，贝壳社还将持续关注。
参考资料：
1、各大上市公司官网、公告、年报等
2、海通国际证券、中信建投证券、招商证券、国盛证券等研报
3、《接棒ADC，TCE双抗的风还能吹多久》，深蓝观，2024-11-18
4、《星星之火，可以燎原---双抗新赛道TCE逐步兴起》，雪球，2024-8-17
5、《总交易超127亿美元！2024年12家国内双抗创新药企业出海盘点》，药时空，2024-11-22
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