研究表明，通过自主研发的新型脂质纳米颗粒（LNP）单次或多次静脉注射，能够将碱基编辑器mRNA高效递送至体内骨髓细胞和造血干细胞（HSC），成功完成关键基因的精准编辑，并显著激活胎儿血红蛋白的表达。这一突破展示了体内基因编辑疗法针对包括β-地中海贫血（β-地贫）和镰刀状贫血病（镰贫）在内的单基因遗传疾病的治疗潜力。
β-血红蛋白病是由血红蛋白基因突变引起的常染色体遗传性疾病，包括 β-地贫和镰贫，患者通常面临终身输血和除铁治疗。研究指出，通过激活成人患者中沉默的胎儿血红蛋白表达，可有效替代缺失的血红蛋白，显著改善贫血症状。尧唐生物团队创新设计的mRNA-LNP递送系统，可直达骨髓微环境和造血干细胞，从而避免了传统细胞治疗策略复杂的生产流程和有显著临床副作用的清髓预处理步骤，为血液病基因疗法提供了新的技术路径。
在此研究中，尧唐生物首先通过CRISPR文库筛选到了HBG启动子区域一个全新位点，通过碱基编辑器精准编辑该位点，可以高效激活胎儿血红蛋白；接着，利用自主研发的一系列LNP，结合碱基编辑器mRNA递送，成功实现了对于HBG启动子区域位点的精准编辑，显著改善了地贫患者红细胞的疾病表型。进一步测试表明，经体内编辑的造血干细胞在二次移植至免疫缺陷小鼠后，还能成功实现多谱系造血重建和分化出具有高水平胎儿血红蛋白的红细胞，说明该体内基因编辑策略成功编辑了骨髓中的长期造血干细胞（LT-HSC）。研究团队还开发并优化了多种新型阳离子脂质体，在更少剂量和更低注射频率下，也能稳定实现造血干细胞内基因的精准编辑，同时降低了对于其他组织和器官的非靶向编辑。
综上所述，利用LNP递送系统可将携带有基因编辑器的mRNA和gRNA直接递送至骨髓细胞，包括造血干细胞，从而实现针对骨髓细胞的高效体内编辑，为血液病基因治疗提供了新的技术支持。
尧唐生物创始人吴宇轩博士、王子君博士和陆钰明博士为本文的共同通讯作者。华东师范大学博士研究生徐赛娟和安徽医科大学梁丹教授为共同第一作者。
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