研究背景
肾交感神经在高血压的发病中起着关键作用，而肾神经去除术（RDN）为难治性高血压患者提供了新的解决方案。然而，当前RDN技术因神经去除不完全及缺乏定位和评估效果的措施，在临床应用中效果不一。
文章概述
本研究构建了一种闭环RDN系统，该系统由带有压电薄膜传感器（PTFS）的感应单元和带有直径为202.0纳米的空心钯纳米粒子壳（PdNPS）的治疗单元组成，用于光热神经去除。PTFS能监测并收集动脉搏动和血压（BP），指导PdNPS实现最大化的RDN。在近红外光（1064纳米）照射下，PdNPS维持58°C -62°C的局部温度，在90-120秒的治疗窗口内实现有效RDN。光热去除显著抑制了术后及一个月后的肾交感神经活动，并将BP升高降低了50%以上。该新型闭环系统实现了肾交感神经的安全高效定位、动态监测和去除，为RDN技术乃至治疗交感神经相关慢性疾病提供了新的策略。
该项研究以《A Closed-Loop Nanosystem Based on Piezoelectric Sensor and Pd-Nanoshell Photothermal Ablation for Renal Denervation to Treat Hypertension》为题发表在Advanced Functional Materials期刊上。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/adma.202410383
图文导读
研究人员开发了一个基于压电薄膜传感器(PTFS)和光热纳米粒子治疗(PdNPS)的闭环肾去神经(RDN)系统。该系统由传感器信号、处理终端和治疗单元三部分组成。PTFS捕捉皮肤或血管表面的脉搏波，并通过蓝牙模块传输数据。智能终端和应用主要负责信号处理，而治疗单元则包括NIR-II激光和PdNPS。当PTFS监测到血压异常升高时，智能终端显示波形并激活NIR-II激光，PdNPS吸收激光并将其转换为热能，从而消融肾动脉周围的交感神经，治疗高血压。
图1：闭环RDN系统概述及原理；(a) 基于PTFS监测单元和PdNPS干预单元的闭环RDN系统示意图；(b) 闭环RDN系统操作流程。蓝色框代表基于PTFS的BP传感器结构，红色框代表具有NIR-II光热去除功能的PdNPS合成步骤。
如图2所示，研究人员展示了PTFS的结构模型和使用中的实物照片，测试了其拉伸性能，结果表明传感器具有良好的柔韧性。PTFS被放置在不同部位以识别血压波形，分析其检测性能。在高血压受试者中收集了体表桡动脉的血压信号，发现高血压状态下血压波动远大于正常状态。智能信号处理终端能够实时监测并根据血压波形振幅的变化提供警报。
图2：基于压电薄膜传感器的BP监测；(a) PTFS实物图；(b) PTFS柔韧性测试照片；(c) PTFS对不同频率（1.0-3.0 Hz）的输出电流；(d) PTFS对不同频率（1.0-3.0 Hz）的输出电压；PTFS分别监测肾动脉(e)、桡动脉(f)和股动脉(g)的BP波形；通过桡动脉监测血压正常的高血压患者(h)和血压异常升高的高血压患者(i)的BP波形。橙色五角星代表肾动脉BP监测；红色五角星代表桡动脉BP监测；绿色五角星代表股动脉BP监测。
随后，研究人员合成了PdNPS，并通过高分辨率透射电子显微镜(HRTEM)和X射线粉末衍射(XRD)等手段对其进行了表征。PdNPS具有优异的分散性和超宽波长范围内的显著吸收。研究人员还验证了PdNPS的光热性能，发现其具有良好的光热转换效率和光热稳定性。
图3：PdNPS的特性；(a) PdNPS的合成步骤；(b) PdNPS的TEM（透射电子显微镜）图像（右：元素映射）；(c) PdNPs（钯纳米粒子）的HRTEM（高分辨透射电子显微镜）图像；(d) PdNPS的XRD（X射线衍射）谱图（插图：SAED（选区电子衍射）图案）；(e) PdNPS@PEG（聚乙二醇修饰的PdNPS）的水动力尺寸；(f) 不同浓度（10、25、50和75 μg/mL）PdNPS的吸收曲线；(g) 不同浓度PdNPS在NIR-II激光照射（1 W/cm2）下的温度升高曲线；(h) 不同功率密度的NIR-II激光照射下PdNPS的温度升高曲线。
为了验证PdNPS在体内的安全性，研究人员进行了细胞水平的生物相容性测试。结果表明，PdNPS在一定浓度下对细胞无显著毒性。同时，研究人员还评估了NIR照射参数对PdNPS消融效果的影响，发现适当的NIR-II激光照射可以使细胞存活率显著降低，表明PdNPS具有潜在的消融效果。
图4：PdNPS的体外生物相容性和光热去除测试；(a) 与PdNPS纳米粒子共培养24小时后的神经元横截面透射图；(b) 扫描电子显微镜图；(c) HT-22细胞与不同浓度PdNPS共培养24小时后的细胞活力，n=6；(d) HT-22细胞与PdNPS共培养，在不同功率密度的NIR-II激光照射下的细胞活力，n=6；(e) HT-22细胞与PdNPS共培养，在不同照射持续时间下的细胞活力，n=6；(f) 不同干预条件下HT-22细胞与PdNPS共培养的细胞活力成像测定。误差条表示标准差。
研究人员在犬模型中验证了PTFS引导的急性光热消融肾交感神经的效果。通过向肾动脉周围注射PdNPS并进行NIR-II激光照射，成功消融了肾交感神经，显著抑制了由肾交感神经激活引起的高血压。病理切片和染色试验也证实了消融效果。
图5：PTFS引导的光热去除治疗急性肾交感神经相关高血压；(a) PdNPS光热去除RDN急性过程示意图；(b) PTFS引导的光热RDN，同时连续监测肾动脉BP波形。以及不同组别的光热温度曲线；(c) PTA或对照组治疗的比格犬在不同时间点血压升高值的变化曲线，n=6。PTA或对照组治疗的比格犬在NIR-II照射前、照射后即刻及照射后3小时最大BP(d)和肾交感神经活动(e)的变化程度，n=6。对照组(f)和PTA组(g)肾交感神经组织的代表性H&E图像及对应的NfL免疫荧光图像。数据以均值±标准差表示。(d)和(e)的统计分析采用双因素方差分析及Bonferroni事后检验。p<0.05，p<0.01，p<0.001。
为了研究PdNPS介导的肾交感神经消融的慢性效果，研究人员通过超声引导微注射将PdNPS溶液注入肾动脉周围，并进行了为期一个月的干预。结果表明，PdNPS介导的光热治疗可以实现RDN的长期有效性，显著降低血压升高值和交感神经活动，同时降低血清去甲肾上腺素水平。病理切片也显示了消融效果。
图6：基于超声微注射PdNPS的光热RDN长期疗效；(a) PdNPS光热去除RDN慢性过程示意图；(b) 超声引导下肾动脉周围PdNPS局部微注射。白色箭头指向穿刺针，红色箭头指向肾动脉；(c) 彩色多普勒超声成像。动脉和静脉血流分别显示为红色和蓝色。黄色箭头指向微注射后形成的流体透声区；(d) 微注射后肾动脉和肾神经周围PdNPS存在的代表性H&E图像；(e) PTA或假手术治疗的比格犬在不同时间点血压升高值的变化曲线，n=6。PTA或假手术组在NIR-II照射前及照射后1个月肾交感神经活动(f)和血清NE（去甲肾上腺素）水平(g)的变化程度，n=6。假手术组(h)和PTA组(i)肾交感神经组织的代表性H&E图像及对应的NfL（神经丝蛋白轻链）免疫荧光图像。数据以均值±标准差表示。(f)和(g)的统计分析采用双因素方差分析（Two-way ANOVA）及Bonferroni事后检验。p<0.05，p<0.01，p<0.001
研究人员评估了闭环RDN纳米系统治疗的生物安全性。结果表明，PdNPS介导的光热RDN对肾功能无显著影响，且未对主要器官造成损伤。同时，消融后的肾动脉结构完整，血管功能未发生变化。这些结果证明了闭环RDN纳米系统治疗的安全性和有效性。
图7：闭环RDN纳米系统治疗的安全性；(a) 穿刺微注射路径示意图；(b) 假手术组和慢性PTA组中BUN（血尿素氮）的水平，n=6；(c) Scr（血肌酐）的水平，n=6；(d) 急性和慢性去除实验中不同组别肾动脉组织的Masson三色染色代表图像及对应的TUNEL（脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记）免疫荧光图像；(e) 慢性PTA治疗及对照组比格犬主要器官的代表性H&E（苏木精-伊红）染色。数据以均值±标准差表示。(b)和(c)的统计分析采用非配对检验。ns表示差异无统计学意义。
总结
在这项研究中，研究人员设计了一种基于压电传感器和光热消融诱导纳米材料的新型闭环肾去神经（RDN）系统。该系统包括传感单元、信息处理单元和治疗单元，能够实时监测血压状态，并通过压电传感器引导肾交感神经的光热消融。研究人员创新性地合成了具有高光热转换效率的PdNPS纳米材料，在近红外二区（NIR-II）激光照射下，能够迅速且充分地消融肾交感神经。
展望未来，研究人员计划进一步结合超声压电纳米材料与非侵入性血压监测策略，实现更广泛的应用。此外，由于近红外穿透技术的限制，实现完全非侵入性的深层组织穿透仍是未来的研究方向。这一新型闭环RDN纳米系统有望为难治性高血压以及交感神经相关疾病如心力衰竭和慢性肾脏疾病提供潜在的治疗策略。
编辑：猫学长 | 审核：listen
