北京时间1月16日，首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科张罗教授团队与清华大学团队在《Nature》发表题为“GZMK-expressing CD8+ T cells promote recurrent airway inflammatory diseases”的研究论文。该文鉴定出一类记忆性CD8+ T细胞通过分泌颗粒酶K促进炎症的新功能，发现补体激活的新通路，揭示了慢性鼻窦炎复发的全新免疫学机制和治疗靶点。附属北京同仁医院蓝凤研究员与清华大学生命学院博士生李籍舟、基础医学院博士生缪文轩、生命学院博士生孙菲为共同第一作者；附属北京同仁医院张罗教授、清华大学祁海教授、清华大学王建斌副教授和清华大学医学院刘欣副研究员为共同通讯作者。
慢性鼻窦炎鼻息肉是我国常见的慢性鼻病，患者常出现鼻堵、流涕、头痛和嗅觉减退等临床症状，数以千万的患者即使经正规治疗后仍复发，需要反复进行手术，甚至可达几十次。如何控制慢性鼻窦炎鼻息肉的复发是世界性的临床难题。
北京同仁医院的临床团队和清华大学的基础科研团队历经近十年合作，通过单细胞转录组及淋巴细胞受体库测序，发现先后两次手术切除的鼻息肉组织里有克隆相同的T细胞长期存在。既往普遍认为CD4+ Th2淋巴细胞介导的2型炎症，与鼻息肉复发密切相关，但长期存在在复发息肉里的T细胞是一类记忆性CD8+ T淋巴细胞亚群。其中，具有KLRG1+CD27+表型的CD8+ T淋巴细胞会随鼻息肉疾病严重程度增加而明显增多。研究者还发现，患者外周血中也有CD8+ T淋巴细胞与组织中的KLRG1+CD27+表型的CD8+ T淋巴细胞属于同一克隆，提示这些记忆细胞可能不断地从外周被招募到黏膜组织，促进局部炎症反应，导致慢性鼻窦炎鼻息肉反复复发。CD8+ T淋巴细胞的主要效应功能一直被认为是通过颗粒酶B直接杀伤靶细胞，在抗病毒和抗肿瘤中发挥重要作用。与慢性鼻窦炎鼻息肉复发密切相关的KLRG1+CD27+表型的CD8+ T淋巴细胞高表达颗粒酶K，而不表达2型炎症细胞因子以及经典细胞杀伤作用所需的颗粒酶B。研究者通过液相色谱-质谱鉴定了病人鼻息肉组织中颗粒酶K的底物。令人惊讶的是，发现颗粒酶K能直接切割补体C3成C3a和C3b，进而激活补体级联反应。同时，颗粒酶K还能切割C2和C4，从而组装形成经典C3转化酶。所有补体激活途径的交汇点就是切割C3，而C3a/b的产生及下游级联反应是强烈的促炎过程。此外，哮喘小鼠的肺部有很多表达颗粒酶K的CD8 T细胞。这些CD8 T细胞可以明显促进包括嗜酸性粒细胞在内的其它炎症细胞侵润，而特异性诱导清除CD8 T淋巴细胞的颗粒酶K可以明显减轻肺部炎症，减轻气道杯状细胞增生并改善肺功能。
图为：记忆CD8+ T细胞新功能、补体激活新通路、过敏与气道炎症复发的新机制
综上所述，这项研究创新性阐明了记忆性CD8+ T淋巴细胞在慢性鼻窦炎鼻息肉复发中的作用，为慢性鼻窦炎鼻息肉迁延复发提供了新的机制解释，指示颗粒酶K是预测这类疾病进展的重要生物标志物，而靶向颗粒酶K有望更好控制炎症、减少复发，成为突破这类疾病治疗格局的新路径，标志着中国研究者在慢性鼻窦炎鼻息肉基础医学研究及临床转化应用领域走在了国际前沿。
本研究受国家重点研发计划（2022YFC2504100）、清华大学自主科研计划、国家自然科学基金委（T2225005，21927802，32130037, 32422028，81970851，82271140）等项目的支持。
首都医科大学附属北京同仁医院党委副书记、院长，主任医师、教授、博士生导师。教育部特聘教授、国家自然科学基金杰出青年基金获得者、国际欧亚科学院院士、科技部中青年科技创新领军人才、北京学者。担任中国医师协会耳鼻咽喉头颈外科分会会长、中华医学会变态反应分会候任主任委员、中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会副主任委员、亚太过敏科学哮喘和临床免疫联合会（APAAACI）候任主席。张罗教授长期致力于以过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎为代表的慢性鼻病发病机制和临床诊疗研究，以通讯或第一作者发表中英文章760余篇，其中英文文章390余篇，担任《Asia Pacific Allergy》主编、《Allergy》副主编以及《JACI》等英文期刊编委。近年来，6次主持制订我国英文慢性鼻病诊疗指南类文件，15次受邀参与制订国际诊疗指南类文件。
来源：附属北京同仁医院、科技处
撰稿：蓝凤
排版：李晓曦
审核：邵雪梅
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