欢迎来到雪梨的生信套路！今天介绍的思路还是包括孟德尔随机化（MR）哦~MR分析的灵活性，从它常见的“暴露”类型中可见一斑，和药靶预测、代谢组学、双疾病等研究内容都有非常好的相性，因此从中医药到临床再到食品工程...，都可以考虑加入MR分析，给自己的SCI提提分。
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Causal effects of gut microbiota on sepsis and sepsis-related death: insights from genome-wide Mendelian randomization, single-cell RNA, bulk RNA sequencing, and network pharmacology
肠道微生物群对败血症和败血症相关死亡的因果效应：从全基因组孟德尔随机化、单细胞 RNA、大量 RNA 测序和网络药理学中获得的启示
期刊：Journal of Translational Medicine
IF：6.1
发布时间：2024/01/02
研究流程
在之前介绍的多组学+MR套路文献中，研究团队先使用了WGCNA和O2PLS-DA等手段找出疾病中微生物群组和代谢组之间的潜在联系，再使用MR方法阐述可能的因果效应。本篇网络药理学+MR套路则先在“暴露”和“结局”中收集数据，先做MR分析，再实现从工具变量到基因的映射。
MR分析在筛选和验证环节都能够发挥它的优点，在网络药理学相关研究中尤其明显。比如，还可以将疾病与治疗药物直接进行因果分析，进一步阐述其临床意义。相关套路复现难度也不高，只要有心很快就能学会，自己组分析发SCI！
哇，为什么又是肠道菌群？还有，这次的临床意义是什么呢？
肠道微生物群的失衡会导致有害微生物大量繁殖，破坏肠道屏障的完整性，进而引发免疫炎症反应，而这种免疫炎症反应可能是败血症发生和发展的关键因素。此外，肠道微生物中的特定有害菌群可能与败血症的发生和恶化有关。
败血症的发展复杂而迅速，通常伴有严重的炎症反应和多器官功能障碍综合征（MODS），给患者带来巨大的病理和生理负担，对患者生命构成威胁。同时，败血症治疗效果仍不理想。因此，深入了解败血症的病理机制并探索新的治疗方法势在必行。
根据IVW MR分析，确定11个对主要结局败血症有因果影响的分类组。对于败血症的28天存活率结果，有10个分类组显示出因果效应。此外，剔除分析表明，每种肠道微生物群对败血症和其他结果的因果关系估计没有明显差异，表明所确定的因果关系都不是由任何单一的IV驱动的。在反向MR分析中，没有证据表明这些疾病与肠道微生物类群之间存在因果关系。
将SNP与基因及其功能进行对应后，做GO分析，结果分别显示了与疾病有利结局和不利结局相关的肠道微生物群可能涉及的通路。
在单细胞层面，研究团队分析了与11个肠道菌群遗传变异相关的基因表达，这些基因可作为败血症的工具变量（IV）。与健康人相比，败血症期间免疫细胞中PLCG2 上调， Pre-B 细胞（CD34-）中 BCL6 上调，GMP 细胞中 IGF2BP2 上调（图 5B-E）。关于败血症28天后死亡率，观察到ZDHHC19 在健康人血小板中的表达量最低，在脓毒症幸存者血小板中的表达量在 28 天后有所增加，而在脓毒症非幸存者血小板中的表达量在 28 天后最高。此外，与正常样本相比，SNRPN 在败血症前 B 细胞（CD34-）和 T 细胞中的表达量减少（图 6）。bulk RNA分析结果与MR和单细胞分析结果一致。
我一般分析做到这里就停了，这个研究还预测了潜在治疗药物，MR+单细胞+药靶三部分看下来逻辑确实很清晰的。
在CTDbase数据库中得到与关键基因相关的药物相互作用和/或疾病信息，分析在败血症中作用于这些基因的小分子配体。对于保护性基因，确定能提高其表达水平的药物；对于风险相关基因，找出能降低其表达水平的药物。然后，进行分子对接模拟，找出能影响关键基因表达的药物分子。
恭喜你看到这里！双向MR有助于系统地考虑反向因果关系，在本篇研究中，能够帮助全面了解肠道微生物群与败血症之间错综复杂的关系。此外，团队还将GWAS和eQTL数据整合到MR分析中，以探索可能与败血症有潜在因果关系的基因。总而言之，虽说思路清晰、容易复现，也需要有足够强大的服务器支持演算才行。心动到想发表同款SCI，建议来找雪球老师！添加后，回复“个性化”开始咨询~
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