亲爱的小伙伴们，2025年已经开启啦！你是否对科研课题还一筹莫展，没有思路？方向比努力更重要，首先要选对主题，然后进行研究。今天小编选取了三篇高分文章给大家解读，文章的内容与2024年国自然热点紧密相连，包括自噬、干细胞、糖酵解、CAR-T细胞、巨噬细胞和细胞焦亡等。快和小编学习起来，你会大有收获。
小编给大家分享的三篇文章都采用了先进的细胞和分子生物学技术，建立疾病相关的体外模型，探索了细胞因子、炎症和代谢在疾病发生发展中的作用，并提出了一些有前景的治疗策略。这些研究有助于加深我们对疾病机制的理解，并为将来开发新的诊断和治疗方法奠定基础。
添加微信
2024年7月Emmanuelle Passegué教授团队在《Cell Stem Cell》 期刊上发表的，论文标题为“Autophagy counters inflammation-driven glycolytic impairment in aging hematopoietic stem cells”，IF为19.8。这项研究从表观遗传学和转录组学的角度比较分析了年轻和老年小鼠造血干细胞（HSCs）的差异，通过急性、慢性炎症模型和自噬缺陷小鼠探索了自噬在HSCs应对炎症应激中的作用，并初步分析了其可能的分子机制。
研究思路：
①比较分析：研究通过比较年轻和老年小鼠造血干细胞（HSCs）的表观遗传学和转录组学特征，发现老年HSCs中自噬激活（AThi）和自噬未激活（ATlo）的亚群在转录组上存在显著差异，提示自噬水平的不同可能与HSCs功能相关。
②急性炎症模型：作者在年轻小鼠中通过急性给予炎症因子IFN-γ或TNF-α，观察到HSCs中自噬被暂时激活，并与恢复静止状态同时发生。进一步利用自噬缺陷小鼠证实自噬在HSCs抵御炎症应激中的保护作用。
③慢性炎症衰老模型：作者通过慢性给予IL-1β处理年轻小鼠，模拟衰老过程中的慢性炎症微环境，观察到部分HSCs发生自噬激活。对自噬激活（AThi）和自噬未激活（ATlo）亚群的功能研究表明，自噬激活的HSCs能够维持再生能力，而自噬失活的HSCs功能受损。
④机制探索：作者通过转录组学分析，发现AThi HSCs富集炎症相关信号通路，而ATlo HSCs富集线粒体氧化磷酸化通路，提示自噬激活可能通过调节代谢适应炎症应激。
研究亮点：
①研究首次在表观遗传学和转录组学层面比较了自噬激活和自噬未激活的老年造血干细胞（HSCs）的差异，发现它们在转录组水平存在显著差异，提示自噬水平与老年HSCs功能密切相关。这为深入理解自噬在衰老过程中的作用提供了新的视角。
②研究利用急性和慢性炎症模型，系统研究了自噬在HSCs应对炎症应激中的作用。通过急性炎症模型揭示了自噬激活与HSCs恢复静止状态的同步性，并证实了自噬对HSCs存活的保护作用。通过慢性炎症衰老模型进一步证实了自噬激活对维持老年HSCs再生能力的重要性。这些结果加深了我们对自噬在造血系统衰老过程中的适应性作用的认识。
③研究通过转录组学分析，初步探索了自噬激活HSCs维持功能的分子机制。研究发现自噬激活的HSCs富集炎症相关信号通路，而自噬失活的HSCs则富集线粒体氧化磷酸化通路，提示自噬可能通过调节代谢重编程来适应炎症应激。这为深入研究自噬调控HSCs命运的分子机制提供了重要线索。
④研究结果为通过调节自噬来改善衰老相关的造血功能衰退提供了新的策略。文章首次证实了自噬激活对维持老年HSCs再生能力的重要性，并提示通过特异性激活自噬可能有助于恢复老年HSCs的功能。
2024年7月Peter Loskil教授团队在《Cell Stem Cell》 期刊上发表的论文标题为“Breast cancer-on-chip for patient-specific efficacy and safety testing of CAR-T cells”，IF为19.8。这项研究开发了一种先进的肿瘤芯片模型，为研究CAR-T细胞在人体相关肿瘤微环境中的作用机制，以及加速CAR-T细胞产品临床前开发和临床应用提供了新的思路和方法。并且该模型可在体外实现患者特异性的疗效和安全性评估。
研究思路：
①研究建立一种三维的肿瘤微环境芯片模型，包含类血管结构。该模型可用于模拟CAR-T细胞的灌注、募集和浸润过程。
②作者在芯片上进行超过1周的长期灌流培养，实时监测细胞因子的动态释放情况，评估CAR-T细胞的疗效和安全性。
③作者将患者源性的乳腺癌类器官整合到芯片中，实现患者特异性的体外评估。
④作者通过在芯片中加入不同组织来源的细胞，如成纤维细胞，评估CAR-T细胞的脱靶效应。
⑤作者利用药理学开关（如达沙替尼）调控CAR-T细胞，探究降低细胞因子释放综合征等不良反应的策略。
研究亮点：
①研究建立了一种新颖的三维乳腺癌芯片模型，该模型不仅能够模拟肿瘤微环境，还整合了血管内皮屏障，可以实现CAR-T细胞的灌注、迁移和浸润，更加接近体内肿瘤状态。这是以前肿瘤芯片模型所不具备的。
②研究通过芯片的长期灌流培养，实现了对CAR-T细胞治疗过程中细胞因子释放动力学的实时监测，为评估细胞因子释放综合征等不良反应提供了新的方法。
③研究将患者源性的类器官整合入芯片，使其能够在体外进行患者特异性的疗效和安全性评估，是一种全新的尝试。这种方法相比动物模型更快、更准确，具有临床应用前景。
④研究通过在芯片引入其他细胞类型，如成纤维细胞，可以研究CAR-T细胞治疗的脱靶效应。这拓展了肿瘤芯片的应用，为研究实体瘤的免疫治疗提供了新工具。
⑤研究利用药物调控策略来控制芯片上CAR-T细胞的活性，为降低细胞因子释放综合征等不良反应提供了新思路。这种方法未来可指导临床用药。
⑥研究基于不同模块组合的肿瘤微环境芯片，为研究其他类型免疫细胞在肿瘤治疗中的作用奠定了基础，具有广阔的应用前景。
2024年11月康奈尔大学陈水冰教授团队在 《Cell Stem Cell》 期刊上发表的论文标题为“Human vascularized macrophage-islet organoids to model immune-mediated pancreatic β cell pyroptosis upon viral infection”，IF为19.8。文章利用空间组学和类器官等多种前沿技术，揭示了病毒感染激活促炎巨噬细胞，并通过TNFSF12-TNFRSF12A通路诱导β细胞焦亡的新机制，很好地解释了病毒感染与糖尿病发生风险增加的关联。
研究思路：
①作者利用GeoMx空间多组学平台分析COVID-19患者胰腺尸检样本，发现促炎巨噬细胞富集在病例组的胰岛区域。这提示巨噬细胞可能参与了胰岛的损伤。
②作者通过单细胞RNA测序分析SARS-CoV-2或CVB4病毒感染的人胰岛，确认病毒暴露导致促炎巨噬细胞的激活和β细胞的焦亡。
③为了区分病毒直接引起还是促炎巨噬细胞介导的β细胞焦亡，作者开发了人多能干细胞来源的血管化巨噬细胞－胰岛类器官模型。通过类器官模型证实促炎巨噬细胞可以诱导β细胞焦亡。
④进一步的机制研究发现促炎巨噬细胞分泌TNFSF12信号分子，通过与β细胞上TNFRSF12A受体结合，介导β细胞的焦亡。
⑤该研究建立的血管化巨噬细胞-胰岛类器官模型可用于研究免疫细胞介导的宿主损伤，同时阐明了病毒感染导致β细胞损伤的新机制。
研究亮点：
①研究利用GeoMx空间多组学平台分析COVID-19患者胰腺尸检样本，在转录组和蛋白质组水平发现了促炎巨噬细胞在病例组胰岛区域富集。这种空间组学技术的应用可以精确定位病理改变发生的组织区域，是研究组织损伤机制的有力工具。
②研究通过分析SARS-CoV-2和CVB4病毒感染的人胰岛单细胞转录组数据，鉴定了病毒感染导致的胰岛内免疫细胞和内分泌细胞的变化，尤其是促炎巨噬细胞的激活和β细胞焦亡通路的富集，提示两者可能存在因果关联。
③研究构建了人多能干细胞来源的血管化巨噬细胞－胰岛类器官模型。与传统的二维共培养相比，这种类器官模型不仅包含了胰岛内分泌细胞、巨噬细胞，还有血管内皮细胞，能更好地模拟胰岛微环境。利用这一类器官模型，作者直接证实了促炎巨噬细胞可以诱导β细胞焦亡。
④在机制探索方面，作者发现TNFSF12-TNFRSF12A配体-受体通路在促炎巨噬细胞介导的β细胞焦亡过程中起关键作用，这一发现加深了对病毒感染诱发β细胞损伤新机制的认识。
⑤研究成果对解释病毒感染与糖尿病发病风险之间的关联具有重要意义。同时所构建的血管化巨噬细胞-胰岛类器官模型也为进一步研究病毒感染、炎症等因素引起的胰岛损伤提供了有价值的研究平台。
总的来说，这三项研究分别探索了衰老造血干细胞代谢调控、建立了芯片上癌症模型和疾病类器官模型，代表了当前生物医学研究的一些重要方向和策略。它们的共同点在于利用先进的细胞和分子生物学技术，建立能够模拟人体病理过程的体外研究系统，并在分子和细胞水平阐明疾病机制，寻找潜在的治疗靶点。这些研究成果有望推动相关疾病的机制理解、药物开发和精准医疗发展，为解决重大疾病问题做出贡献。
添加微信
概普生物 让科研丰富
