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母源效应因子在卵母细胞成熟和早期胚胎发育中起重要作用。皮质下母源复合体（subcortical maternal complex, SCMC）作为哺乳动物保守的母源效应蛋白复合物在早期胚胎发育中发挥不可或缺的作用。SCMC复合物亚基（Mater, Tle6, Floped或Filia）的敲除会严重影响雌性小鼠的生育力。人类SCMC复合物亚基（NLRP5，TLE6，OOEP和KHDC3L）中的变异与女性生殖障碍密切相关。阐明SCMC的核心功能及其编码基因突变导致不孕症的病理机制对临床诊断、管理和治疗具有重要意义。
2024年10月8日与10月15日，我院邓东教授团队在Nature Structural & Molecular Biology 和Nature Communications杂志分别发表题为“Cryo-EM structure of the human subcortical maternal complex and the associated discovery of infertility-associated variants”和题为“The subcortical maternal complex modulates the cell cycle during early mammalian embryogenesis via 14-3-3”的研究论文。在两项研究中，团队分别提出基于蛋白复合物稳定性预测和体外重建，辅助诊断不孕相关变异体的新策略 （NSMB）；揭示SCMC复合物参与调控早期胚胎发育细胞分裂的保守分子机制（NC）。
在第一项研究中，研究人员重建并解析了人类SCMC核心复合物的冷冻电镜结构，明确SCMC与KHDC3L，NLRP2，NLRP7的互用模式。通过预测和体外重建的方法，全面评估了致病突变对SCMC稳定性的影响，提出了鉴定新的有害变异体的策略。并通过这个策略，成功鉴定了临床胚胎发育阻滞相关的新致病变异(TLE6, p. A396T)。博士研究生池朋亮、刘思贝、检验科欧国进博士、生殖医学科马黔红教授和路岳超博士为本论文共同第一作者，博士研究生李金虹，齐倩倩，刘卿婷，李嘉璐博士，韩卓博士，张梓涵博士，郭丽博士，陈静教授，王祥研究员，生殖医学科黄薇教授和中国科学院动物研究所李磊教授为本研究提供了巨大支持。邓东教授为该项研究的通讯作者。
Nat Struct Mol Biol. 2024 Oct 8. doi: 10.1038/s41594-024-01396-2.
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在第二项研究中，邓东教授团队联合中国科学院动物研究所李磊教授团队，采用生物化学和发育生物学研究手段，揭示真核细胞调控因子14-3-3是SCMC的组成成员，TLE6的磷酸化是招募14-3-3的关键因素。作者进一步证实，小鼠受精卵中SCMC的母源性缺失导致14-3-3及其下游周期调控蛋白CDC25B的丰度显著下降，影响有丝分裂的开启，造成卵裂细胞周期的延迟和停滞。另外，研究人员发现：SCMC、14-3-3和CDC25B的分子联系在人类早期胚胎中保守存在。该研究为SCMC功能异常导致早期胚胎阻滞的病理机制提供了分子层面的解释。韩卓博士、王睿博士、博士研究生池朋亮、张梓涵博士和妇科闵玲副教授为本论文共同第一作者，焦海展博士、检验科欧国进博士、硕士研究生周丹、秦丹丹博士、博士研究生徐承鹏、高征博士、博士研究生齐倩倩、李嘉璐博士、生殖医学科路岳超博士、王祥研究员、陈静教授、宇兴江博士为本研究的参与者。香港中文大学胡红丽教授和焦海展博士为本研究提供了巨大支持。李磊教授和邓东教授为该项研究的通讯作者。
Nat Commun. 2024 Oct 15;15(1):8887. doi: 10.1038/s41467-024-53277-3.
两项工作均得到国家自然科学基金委资助，同时获得我院给予的长期稳定支持。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41594-024-01396-2
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53277-3
供稿：池朋亮、韩卓、路岳超
审核：科技部
