随着ICH Q8提出了质量源于设计（QbD）的概念，基于QbD的药物开发理念已经成为现在药物开发的趋势。QbD是一种基于科学和风险的系统药物开发方法，以预先设定的目标产品质量概况（QTPP）作为药品开发的起始点，基于风险评估确定药品关键质量属性（CQA），在此基础上基于风险评估和实验研究确定关键工艺参数（CPP）和关键物料属性（CMA），以及其设计空间，进而建立控制策略和药品的生命周期管理。QbD的两个核心元素则是CQA和CPP的确定，而风险评估则是两者都需要的共同工具。本文将详细解析Genentech确定CQA和CPP所用的风险评估工具。
ICH Q8将关键质量属性（CQA）定义为：物理、化学、生物或者微生物性能或特征应当在适当的限度、范围或分布，以确保得到期望的产品质量。因此，CQA是指能够确保产品安全性和有效性的那些质量属性。
基于该定义，CQA的风险评估也将侧重于评估质量属性对产品安全性和有效性产生的风险。《A-Mab Case Study》一书中首次提出了生物制药CQA风险评估的工具，即风险排序（Risk Ranking）方法。后来该方法经过Genentech的改进用于了Perjeta和Gazyva的项目注册申报中，Genentech将改进的方法命名为风险排序与过滤（RRF）。[1]
RRF方法通过评估质量属性对安全性和有效性的风险来确定CQA。该评估包含两个维度，一个是影响性，一个是不确定性。
图1：图示风险排序与过滤方法
影响性维度是分别评估质量属性对生物活性、PK/PD、安全性和免疫原性的影响。基于先验知识、文献知识以及结构/功能研究，按照预先设定的分数表对影响性进行打分。Genentech关于影响性打分表如下图所示。
图2：影响性分数的打分表
不确定性维度则是评估上述影响性打分的相关信息的信心，如果影响性评估的信息越多，越相关，则不确定性分数越低。没有信息来源会导致最高的不确定性；外部文献数据信息带来高的不确定性；非临床和体外的数据或者类似分子的数据信息则是中等的不确定性；特定分子的临床数据信息则是较低的不确定性。Genentech关于不确定性性打分表如下图所示。
图3:不确定性分数的打分表
质量属性的风险分数为影响性分数和不确定分数的乘积。生物活性、PK/PD、免疫原性和安全性四个类别中最高的风险分数为该质量属性的最终风险分数。Genentech将风险分数＞13分或者影响性≥12分的质量属性被视为CQA。
图4：风险分数及过滤
综合分析CQA评估的RRF方法可以看出影响性分数在很大程度上决定了质量属性的关键性，因此对影响性分数的打分是至关重要的。Genentech强调了相关知识在评估中的重要性，主要包括平台知识、文献知识，对产品作用机制的理解以及产品开发过程中的结构/功能研究。结构/功能研究是在有限的体外研究中尽可能多的获得产品作用机制知识的重要研究方法。
表1:结构/功能研究有助于产品作用机制的理解
ICH Q8也对关键工艺参数（CPP）给出了定义：工艺参数的变化会影响CQA，因此需要被监测和控制，以确保产品质量。关于CPP的评估提出了很多不同的方法，在我们之前的微文中《工艺表征中的质量风险管理》中就介绍过因果效应矩阵（C&E）和失败模式与效应分析（FMEA）的方法。
本次我们介绍一下Genentech在Perjeta和Gazyva中使用的评估方法，Genentech也将其命名为风险排序与过滤（RRF）方法。[2]
该方法从三个维度上对工艺参数进行打分：
维度1：输入变量对工艺输出影响的严重性，工艺输出包括CQA和重要工艺性能指标；
维度2：用于确定严重性分数的信息的确定性；
维度3：计划的表征范围与商业化规模工艺的预期正常操作范围的比较，即工艺输入的控制能力；
图5：工艺参数评估的三个维度的打分表
最终工艺参数的风险也是从三个方面上来确定，一是单纯的看严重性分数，如果严重性分数≥6分，则考虑为潜在CPP。二是看严重性分数与确定性分数的乘积，如果乘积≥12分，则也考虑为潜在CPP。三是看控制能力分数，如果控制能力分数为10分，则考虑为潜在CPP。
图6：工艺参数风险评估的风险和阈值
该方法是一种Genentech对现有CPP风险评估方法的改进。方法考虑的维度更多，比如增加了对工艺控制能力维度的考虑。但是该维度的考虑是单独进行了，确保了工艺控制能力高并不会降低关键性，但工艺控制能力低则可确保进入后续的工艺表征研究，从而保证了工艺参数研究的全面性和完整性。
关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的风险评估是QbD药物开发理念的核心元素，采用正确而合理的工具是保证药物开发质量和项目顺利申报的关键。本文中详细了介绍了Genentech在申报Perjeta和Gazyva所采用的的工具（这两个项目均为QbD试点项目）[3-4]。基于此工具进行CQA和CPP的风险评估可确保我们一开始就选择了正确工具，为后续工艺开发和项目申报打下坚实基础。
参考文献
1. Alt N, Zhang TY, Motchnik P, Taticek R, Quarmby V, Schlothauer T, et al.Determination of critical quality attributes for monoclonal antibodies using quality by design principles. Biologicals 2016;44(5):291e305.
2. Hakemeyer C, McKnight N, St. John R, Meier S, Trexler-Schmidt M, Kelley B,et al. Process characterization and design space definition. Biologicals 2016;44(5):306e18.
3. Dr. Elisabeth Kirchisner, Roche An Introduction to Quality by Design with Case Study National Regulatory Conference 2015 (NRC 2015), Malaysia
4. Ettore Ohage, PhD IMP Quality Operations Roche Diagnostics GmbH, Germany Going Commercial: Implementing QbD in Routine Manufacturing
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