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焦虑的遗传性富集了在边缘系统、大脑皮层、小脑、脑皮层、内嗅皮层和脑干中表达的基因。转录组范围和蛋白质组范围的分析通过大脑特异性和跨组织调节突出显示了115个与焦虑相关的基因。焦虑还显示出与抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍以及广泛的多效性与几个身体健康领域的整体和局部遗传相关性。
2024年9月18日，耶鲁大学医学院精神病学系Eleni Friligkou、Renato Polimanti（通讯作者）及其研究团队在Nature Genetics（IF=31.7）上发表了题为“Gene discovery and biological insights into anxiety disorders from a large-scale multi-ancestry genome-wide association study”的文章，本研究扩展了对焦虑症遗传风险和发病机制的了解，强调了调查不同人群和整合多组学信息的重要性。
本研究利用了来自六个队列的全基因组数据，包括AoU、FinnGen、iPSYCH、MVP、PG和UKB。由于焦虑定义不同，研究人员使用两种方法比较了遗传结构。使用LD评分回归来估计基于snp的遗传力和成对遗传相关性。使用HapMap3变异和每个祖先群对应的1000个基因组计划参考人群计算LD得分。使用PheMED对焦虑定义间的表型稀释进行量化。表型稀释是由于所调查队列的表型特征而导致的遗传效应变异性的测量。本研究选用FinnGen作为对照，因为其表型稀释值最低。由于在非EUR样本中缺乏显著的基于snp的遗传力，遗传相关性和表型稀释分析仅在EUR数据集中进行。
为了确定观察到的GWS关联的因果变异，使用PAINTOR进行了精细映射分析；为了研究焦虑多基因风险是如何在不同的祖先群体中转化的，从EUR-ANX因素中获得了PRS，并在AoU队列（即AFR、AMR、EAS和SAS）的其他人群中进行了测试；为了了解基因调控的转录组变异在焦虑发病机制中的作用，研究进行了全转录组关联分析。对于这个分析，使用了GTEx v.8作为探索跨13个大脑区域的组织特异性机制和跨49个身体部位的跨组织效应的参考。使用S-PrediXcan25进行脑特异性转录组调查，以整合EUR-ANX全基因组关联统计。采用Bonferroni校正来定义具有统计学意义的关联。为了探索跨组织转录组调控，使用S-MultiXcan27进行了多组织转录组关联分析。为了追踪dlPFC-PWAS和脑- twas bonferroni显著相关性，使用HyPrColoc进行了共定位分析。
图1 在EUR参与者中评估的焦虑表型之间的遗传相关性
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图2 gSEM用于评估EUR个体的焦虑表型
图3 与ANX相关的全基因组、转录组和蛋白质组关联统计的曼哈顿图
图4 ANX的祖先内部和跨祖先的PRS关联
图5 ANX多效性伴其他精神疾病
图6 ANX的全表型遗传相关性
总之，这项大规模的全基因组和多组学研究对焦虑症的生物学产生了新的见解。研究人员显著扩大了已知焦虑风险基因的数量，强调了分析来自不同祖先参与者的数据的重要性。研究的多组学分析确定了推测参与焦虑发病机制的新途径，并完善了与先前报道的位点相关的似是而非的机制。研究还解开了将焦虑症与精神疾病联系起来的多效机制，并强调了在身体健康背景下研究焦虑症的重要性。
参考文献：
Friligkou, E., Løkhammer, S., Cabrera-Mendoza, B. et al. Gene discovery and biological insights into anxiety disorders from a large-scale multi-ancestry genome-wide association study. Nat Genet 56, 2036–2045 (2024).
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编译：富柄淇
校审：展琳琳
全文完
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