"怀长期主义，聊医工科技"
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| 今天的文章中，超哥为大家介绍高强度聚焦超声（HIFU）作为一种非侵入性癌症治疗技术，不仅能通过热效应和机械效应直接杀死肿瘤细胞，还能通过免疫调节作用激发机体的抗癌免疫反应。HIFU结合免疫疗法在黑色素瘤、肝癌等动物模型中表现出协同效果，不仅有效抑制局部肿瘤，还激发了全身免疫，甚至对远端肿瘤产生抑制作用。机械性HIFU和热性HIFU在激活免疫系统方面各具优势，不同肿瘤类型可选择合适的模式。然而，当前临床试验有限，HIFU参数与免疫组合的优化仍待研究。未来，HIFU结合免疫疗法有望为癌症患者提供更全面、持久的治疗方案。 |
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高强度聚焦超声（High-Intensity Focused Ultrasound，HIFU）作为一种非侵入性的癌症治疗技术，近年来在癌症治疗和免疫激活方面展现出巨大的潜力。HIFU通过聚焦超声波能量，将能量集中在肿瘤部位，产生热效应或机械效应，最终导致肿瘤细胞坏死。不同于传统的化疗或放疗，HIFU无需放射线，且对周围健康组织的损伤较小，因而被广泛应用于各种实体肿瘤的局部治疗。然而，研究发现HIFU的作用不仅局限于局部消融，还能通过免疫调节作用，激发机体的免疫反应，从而对肿瘤产生全身性的抗癌作用。
HIFU的主要作用机制
HIFU的治疗效果主要通过两种生物效应实现：热效应和机械效应。热效应通常通过持续超声波照射产生局部高温（超过60°C），直接引发肿瘤组织凝固性坏死，导致细胞结构的不可逆损伤。此外，热应激还能诱导热休克蛋白的表达，这些蛋白作为抗原吸引免疫细胞，进一步增强机体的抗肿瘤免疫反应。另一方面，机械效应则通过短脉冲超声波产生空化作用，引发组织中的微气泡膨胀、振荡甚至破裂，从而造成细胞膜的机械损伤和细胞裂解。机械性HIFU（如组织碎裂技术）不仅能有效杀伤肿瘤细胞，还能释放抗原，增加肿瘤微环境中的免疫炎症反应，这为免疫细胞的激活和肿瘤抗原的识别创造了有利条件。
HIFU的免疫调节机制
HIFU治疗后，肿瘤细胞的破坏会释放大量抗原，进而激活机体的免疫系统，从而增强对肿瘤细胞的攻击能力。研究表明，HIFU可诱导肿瘤细胞内抗原递呈机制的激活，并在局部炎症反应中释放关键的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF-α）和干扰素（IFN-γ），这些因子能够增强CD8+ T细胞的活性，使其更具杀伤性。此外，HIFU还可以减少免疫抑制细胞的数量（如肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞），进一步推动肿瘤微环境向免疫激活状态的转变。
HIFU结合免疫疗法的临床前研究
HIFU与免疫疗法的组合在多个肿瘤模型中显示出显著的治疗效果。在黑色素瘤模型中，研究者通过联合HIFU和抗PD-1抗体发现，治疗后肿瘤区域的CD8+ T细胞显著增加，肿瘤生长受到抑制，小鼠生存期显著延长。在肝癌和胰腺癌模型中，结合HIFU和免疫治疗的疗效表现出协同作用，不仅有效清除原发性肿瘤，还产生了“旁效应”（abscopal effect），即在未接受治疗的远端肿瘤中也观察到明显的抑制效果。这表明，HIFU结合免疫治疗能够在增强局部疗效的同时，激发全身的免疫反应，拓展了其在癌症治疗中的应用范围。
不同HIFU模式的比较
目前的研究表明，机械性HIFU和热性HIFU在激活免疫系统方面表现不同。机械性HIFU（如沸腾组织碎裂技术）由于能以较低的温度进行组织破坏，因此可以避免抗原蛋白的热变性，保留完整的肿瘤抗原信息，从而更有效地激发免疫反应。而热性HIFU则更适合用于精准的肿瘤消融。针对不同的肿瘤类型，研究者可以根据其免疫微环境和组织特性选择合适的HIFU模式，以实现最佳的治疗效果。然而，各种HIFU参数（如频率、声压、脉冲重复频率等）在不同实验中的设置差异较大，尚无统一标准。因此，优化HIFU的操作参数及其与免疫治疗的组合方案是未来研究的重点。
临床前景与挑战
尽管HIFU结合免疫治疗在临床前研究中显示了良好的效果，但在实际临床应用中仍面临一些挑战。当前，仅有少数临床试验评估了HIFU与免疫疗法的组合疗效，其中针对晚期乳腺癌的试验因参与率不足而中止，而针对多种实体瘤的试验仍在进行中。进一步的研究需要确立标准化的HIFU操作流程和免疫疗效评估标准，以确保该组合疗法的可重复性和疗效的可预测性。此外，研究显示，HIFU与化疗、放疗等其他治疗手段结合也表现出显著的抗肿瘤效果。未来，针对不同类型的癌症，可以探索多种疗法的协同作用，以期实现更全面、更持久的治疗效果。
总结
高强度聚焦超声结合免疫治疗为癌症患者带来了新的希望，尤其在难治性和易复发的肿瘤类型中展现出协同疗效。尽管HIFU和免疫疗法已经分别应用于多种癌症的治疗，但其组合的具体机制仍未完全阐明，适用于不同肿瘤的HIFU和免疫疗法参数组合仍需深入研究。随着未来研究的推进，我们有望逐步揭示HIFU结合免疫疗法的潜力，使其在临床上发挥更重要的作用，为癌症治疗带来更广阔的前景。
参考文献
Hsu, Shu-Ruei, Chih-Horng Wu, and Shyh-Jye Chen. "A Review of High-intensity Focused Ultrasound Combined with Immunotherapy." Journal of Radiological Science (2024): 10-4103.
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