这几天学习了芒果师兄聊生信分享的上海交通大学杨晨博士2年前的直播内容，其中包含了30分钟的研究内容介绍，以及15分钟的生信学习经验。干货满满，非常值得广大硕博研究生乃至课题组一起学习~
视频推文：再回首！杨博分享的生信经验！
研究内容
一、课题组/个人方向
围绕课题组特定疾病(肝癌)，找准临床问题(晚期肝癌预后极差—系统性治疗效果不佳—患者间/肿瘤内/肿瘤间异质性)
二、具体问题探索：
1、患者间异质性：探索“不同肿瘤”的分子分型，构建“不同肿瘤”的signature。分子分型/signature，这两个概念是相互交融又独立的，比如可以根据预后的，免疫活性的，代谢活性等的分子分型/signature。除了可以评估患者预后还可以指导临床用药。
实例一：通过代谢特征将肝癌患者分成三型，然后不同分型的患者具有不同的分子特点，然后根据不同的分子亚型采用了不同的治疗策略。
实例二：延续实例一的内容，探究分子分型与大约2000种药物之间的关系，寻找多种亚型特异性药物。
实例三：通过按照TP53突变/野生型对肝癌患者进行分层(突变的患者预后比野生型的要差)，突变的患者还具有独特的临床和分子特点，同时既往开发的siganture无法在TP53突变的患者中保持良好的预测性能，因此接着对此类患者提出一种新的预后模型并证明其在TP53突变的患者中具有独特的优势。同时还设计了一套预测高风险患者治疗靶点和药物的计算流程。
实例四：根据“合成致死”概念，提出新的流程，找到大量具有潜在治疗价值的“合成致死对”，并用湿实验证实了其中某一些“合成致死对”的临床价值。
2、肿瘤内异质性：不同空间区域，转录/表观/基因组等揭示存在瘤内异质性。瘤内异质性与患者的预后密切相关—异质性越高的患者预后越差—异质性与治疗抵抗密切相关。
评估瘤内异质性：Bulk转录组(DEPTH, tlTH, Shannon equitability), Bulk基因组(MATH, PyClone, EXPANDS), 单细胞转录组(Diversity scores)。
实例一：单/少部分区域采样的结果无法代表整体肿瘤的异质性情况，随意采样会导致数据重复也无法尽可能的展示肿瘤异质性的全貌，基于此提出了新的采样策略且保留每一个采样位点的空间坐标(通过不同颜色定位灯区分采样位点编号，之后采用图像分析方式获取每一个位点的精确坐标)，比较了瘤内/基因的异质性。
这里需要重点提一下基因水平异质性，这里的基因水平异质性是指不同肿瘤区域情况下基因水平变化程度。研究者后续也将异质性与代谢/免疫进行了相关的分析。
探索高低异质性肿瘤与免疫检查点活性之间的关系，新的蛋白活性推断方法(ARACNe+Weighted VIPER)。基因水平的异质性，新的评价工具(Integrated heterogeneity score, IHS), 生存分析, 泛癌分析。肝癌中免疫异质性，比较不同种类免疫细胞的异质性水平，定量评估肝癌免疫微环境总体水平异质性大小，比较不同免疫检查点蛋白活性的异质性。多区域采样数据改良肝癌的预后风险评估模型。
3、肿瘤间异质性：同一患者内不同肿瘤间的异质性(多发性肝癌)。
实例一：这一部分内容是延续肿瘤内异质性的内容，将多区域采样数据改良肝癌的预后风险评估模型去探索肿瘤间异质性。
4、基于分子特征逆转理论的“老药新用”策略并运用于肝癌治疗。
5、基于高通量CRISPR筛选数据发现了新的免疫治疗靶点MON2以及一些免疫联合的候选药物。
讲者总结：
生信学习经验
公众号推荐：果子学生信/老俊俊的生信笔记/生信技能树/小丫画图/芒果师兄聊生信/生信人/生信小课堂/生信发文助手/医学僧的科研日记
生信学习流程：1.弄清楚各种测序的原理；2. 计算机语言学习顺序：R语言/可同步学习python—Linux—上游分析
R语言学习资源：R语言实战工具书
记录工具/方法：Rmarkdown
Linux分析：生信技能树系列推文
生物信息学是一个工具，核心竞争力一定是良好的生物学/临床背景，多看文献/多跟领域内有一定水平的人交流。
多尝试，敢想且要敢做。
成长经历笔者学习完视频内容后感觉杨晨博士思维很活跃，围绕有趣的临床/生物学问题开展工作，并且工作强度很高(同时开设多个课题)，执行力很强。一开始是高强度模仿，后面在课题组帮助+个人努力的情况下，形成了一系列逻辑连贯的课题。respect！
参考资料：
芒果师兄聊生信：https://mp.weixin.qq.com/s/L_ib82GAxqcdIpjFryI8UA Metabolism-associated molecular classification of hepatocellular carcinoma. Mol Oncol. 2020 Apr;14(4):896-913. Exploring subclass-specific therapeutic agents for hepatocellular carcinoma by informatics-guided drug screen. Brief Bioinform. 2021 Jul 20;22(4):bbaa295. Prognosis and personalized treatment prediction in TP53-mutant hepatocellular carcinoma: an in silico strategy towards precision oncology. Brief Bioinform. 2021 May 20;22(3):bbaa164. Mapping the landscape of synthetic lethal interactions in liver cancer. Theranostics. 2021 Aug 26;11(18):9038-9053. Multi-region sequencing with spatial information enables accurate heterogeneity estimation and risk stratification in liver cancer. Genome Med. 2022 Dec 16;14(1):142. Combating inconsistent evaluation of intra-tumor immune status by a novel transcriptomic signature in hepatocellular carcinoma. Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 10;8(1):61.
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