PMID: 36864290 IF: 81.3Q1
意义：自噬是介导各种细胞cargoes递送到溶酶体进行降解和回收的主要机制 问题：通常认为自噬对疾病具有保护作用，然而，在癌症中，自噬表现出看似相互矛盾的作用：在肿瘤早期发展阶段，自噬有助于抑制肿瘤的形成；而在已建立的肿瘤和转移性肿瘤中(肿瘤细胞和基质中)，自噬则促进其维持与代谢适应。 论述：自噬及其相关过程在肿瘤发生、维持与进展中的多种功能。
第一部分：自噬受癌症相关因素的调节，在肿瘤抑制中具有多种作用
形态：一系列自噬相关基因产物协同作用，促进双膜囊泡(即自噬体)的形成。自噬体将细胞内货物包裹后，与溶酶体融合，通过溶酶体水解酶的活性降解其内容物。
过程：1. ULK复合体（包括ULK1、ULK2、FIP200、ATG13和ATG101）启动自噬体形成，并将营养和能量感应信号（如mTORC1信号）传递至自噬途径。2. VPS34复合体I催化自噬膜上磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）的生成，促进自噬共轭机制相关蛋白(如ATG16L1-ATG5-ATG12复合体)和ATG8家族成员的脂质化，共同完成自噬体的货物募集与成熟。3. 自噬既可以是非选择性的(如在营养缺乏时循环利用关键营养物质)，也可以是高度选择性的，由自噬货物受体介导，通过泛素依赖或非依赖机制识别并结合特定货物。
第二部分：自噬在原发和转移肿瘤中的作用
临床前研究表明，自噬支持晚期肿瘤的生长和代谢下游的各种癌基因的激活和/或肿瘤抑制因子的失活
自噬（Autophagy）在肿瘤维持中的作用
多项临床前研究表明，自噬通过支持肿瘤的生长和代谢，在激活致癌基因（如RAS）或失活抑癌基因（如p53和PTEN）后促进肿瘤发展。 肿瘤组织中检测到高水平的LC3-II和LC3点状分布，提示自噬体积累，但这些静态指标无法区分自噬的诱导还是自噬体周转受损。 KRAS突变导致肿瘤细胞能量需求增加，自噬通过“自我消化”提供营养和前体物质，维持肿瘤生长。
自噬与肿瘤代谢
自噬在肿瘤进展中缓解细胞应激，维持代谢稳态。 尽管肿瘤依赖糖酵解，线粒体功能仍然至关重要：缺失Atg7：在BRAFV600E驱动的肺癌中导致谷氨酰胺缺乏，影响肿瘤细胞存活。损伤的线粒体积累在自噬缺陷细胞中，促进ROS增加，推动糖酵解代谢，从而支持肿瘤生长和转移。 p62积累：通过防止糖酵解介质PFKFB3的降解，促进肿瘤细胞增殖和休眠肿瘤细胞的复发。
自噬在肿瘤转移中的双重角色
自噬促进肿瘤转移的机制包括：迁移和侵袭, 上皮-间充质转化（EMT）,适应营养缺乏和缺氧, 在新微环境中存活。 早期研究显示：抑制自噬可减少肝癌和乳腺癌模型的转移。 限制作用： 休眠肿瘤细胞：自噬抑制会使休眠细胞逃逸并重新生长，导致转移灶增殖。 自噬缺陷细胞：表现出基底样分化，与侵袭性转移相关。 自噬相关受体（ACRs）的作用：自噬缺陷背景下p62和NBR1积累。p62：激活NF-κB通路，促进肿瘤生长；抑制TWIST1降解，增强EMT和转移能力。NBR1：在乳腺癌中促进肺部转移，推动基底样分化。
第三部分: 宿主基质细胞中的自噬作用可支持形成促肿瘤的微环境
自噬支持癌相关成纤维细胞（CAFs）的功能
CAFs中的自噬调控蛋白分泌：自噬在癌相关成纤维细胞中通过控制蛋白分泌，支持肿瘤的进展。CAFs分泌促肿瘤因子（如IL-6、IL-8、FGF）和细胞外基质（ECM）成分。在头颈癌中，纤维母细胞自噬增强与患者不良预后相关。抑制CAFs自噬会减少促肿瘤因子的分泌，抑制肿瘤进展。 促癌的基质反应（Desmoplastic Response）：自噬在CAF中促进ECM成分和炎症因子的分泌，导致肿瘤基质硬化（Desmoplasia），这种反应与肿瘤的不良预后相关。自噬缺陷的纤维母细胞表现出I型胶原蛋白分泌缺陷，导致组织硬度下降，抑制肿瘤进展。
分泌性自噬（Secretory Autophagy）
传统与非传统分泌途径：自噬不仅调控溶酶体降解，还通过分泌性自噬介导非传统分泌途径。IL-1β 等蛋白可通过双膜自噬体的特殊结构分泌到细胞外，参与炎症和肿瘤促进。LC3依赖的胞外囊泡分泌（LDELS）：ATG8家族蛋白（如LC3）调控RNA结合蛋白装载到胞外囊泡中，参与肿瘤细胞间的通信。 自噬抑制与分泌途径激活：抑制自噬（如通过羟氯喹HCQ）可诱导SALI（自噬抑制下的分泌性自噬），促进自噬受体（如p62）通过胞外囊泡释放，可能成为临床治疗的生物标志物。
自噬与肿瘤免疫
自噬通过调控抗原呈递（MHC-I/II）影响肿瘤免疫逃逸和免疫治疗效果：在胰腺癌中，自噬选择性降解MHC-I，促进肿瘤细胞逃避免疫攻击。抑制自噬可恢复MHC-I表达，增强免疫检查点抑制疗法的效果。 免疫细胞募集：自噬抑制（如FIP200缺失）促进CXCL9/CXCL10等趋化因子的分泌，增加CD8+ T细胞浸润。自噬缺陷的黑色素瘤细胞分泌CCL5，增强NK细胞浸润。
ATG蛋白在非自噬通路中的作用
LC3关联吞噬（LAP）：LAP通过LC3脂化调控吞噬物降解，抑制促炎信号，可能在肿瘤免疫微环境中发挥抑制作用。RUBCN，LAP的重要调控因子，在多种癌症中表达升高，与不良预后相关。 细胞内吞与自噬的交叉：自噬相关LC3脂化调控细胞内吞过程，如胞内胞吞（Entosis），支持肿瘤进化，通过降解内吞细胞提供营养。
第四部分：靶向自噬治疗癌症
LC3相关过程在肿瘤发生中的作用
LC3关联吞噬（LAP）：LAP通过LC3结合单膜结构，促进溶酶体募集和吞噬内容物降解，抑制促炎信号。RUBCN（Rubicon）是LAP特异性调控因子，其高表达与胃癌、肝癌、乳腺癌的不良预后相关，提示LAP在某些癌症中具有促癌作用。LAP的免疫调控作用：RUBCN缺失增强肿瘤相关巨噬细胞的I型干扰素信号，抑制肿瘤生长。 LAP样LC3脂化：观察到在内吞小体上发生类似LAP的LC3脂化，可能由自噬抑制剂如羟氯喹（HCQ）诱导，提示其在抗癌治疗中的潜在贡献。胞内胞吞（Entosis）：LC3在吞噬泡上脂化，促进吞噬细胞的降解，提供宿主细胞生长所需的营养，可能支持肿瘤演变。
自噬膜作为信号平台
自噬缺陷抑制了AKT–PI3K 和 MAPK–ERK 等致癌信号通路。 LC3与RTK信号：LC3B与MET受体共定位，自噬脂化机制增强MET激活和ERK信号。ATG蛋白（如ATG5、ATG7）参与EGFR诱导的ERK信号，但不依赖ULK1或VPS34。自噬还通过降解异常早期内吞小体调控EGFR信号，维持内吞循环。LC3C与MET降解：LC3C直接结合MET，介导其自噬降解，负向调控MET信号。 ATG蛋白的非自噬依赖功能：VPS34与内吞作用：VPS34不仅调控自噬，还生成PI3P参与内吞体功能，抑制VPS34会影响自噬与内吞双重过程。胞外囊泡（EV）分泌：ATG12–ATG3复合体结合Alix，调控晚期内吞体分泌EV，促进乳腺癌细胞迁移和转移。ATG5和ATG16L1通过LC3募集，介导EV分泌并维持多囊泡体去酸化过程。FIP200调控TBK1信号：FIP200通过自噬依赖与非依赖机制抑制TBK1，调节肿瘤细胞生长和T细胞浸润。FIP200的非自噬依赖功能可能通过TBK1抑制抗肿瘤免疫反应。
参考资料：
Autophagy and autophagy-related pathways in cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Aug;24(8):560-575.
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