上科大近期科研速递@生命科学领域
李磊组发现HDAC6具乳酰基转移酶新功能
张翼锋组合作发现烟酰胺单核磷酸在骨折修复中的作用
免化所团队与合作者解析乙肝病毒表面抗原三维结构
席莹组开发促进肺泡再生、治疗肺纤维化的新方法
张辉组合作开发靶向心脏纤维化的嵌合抗原受体巨噬细胞疗法
杜迪军组合作揭示III型病毒膜融合蛋白GP64介导膜融合的分子机制
华甜/刘志杰团队合作解析内皮素受体三维结构，为肺动脉高压靶向药物研发提供新思路
水雯箐/庄敏联合解析内源GLP-1受体的细胞膜蛋白互作组
孙博组合作揭示核酸酶降解RNA-DNA杂合核酸的新模式
HDAC6具有乳酰基转移酶的新功能
生命学院李磊团队在《自然-通讯》（Nature Communications）上发表研究论文，报道了组蛋白去乙酰化酶HDAC6作为一种乳酰基转移酶，催化细胞骨架蛋白的乳酰化修饰，并调控细胞骨架的功能。
蛋白质乳酰化修饰是2019年在组蛋白上发现的一种新的翻译后修饰，广泛存在于细胞核和细胞质多种蛋白质中，可调节染色质的基因转录，并受到细胞代谢水平的调控。本研究发现了HDAC6作为乳酰基转移酶的新功能，揭示了细胞代谢状态的改变可以通过HDAC家族成员调控微管蛋白的乳酰化修饰水平，从而调节微管的动态不稳定性的分子机制。这一发现为理解代谢变化调控细胞骨架功能，及其在神经系统发育和神经退行性疾病过程中的作用提供了新的思路。
图 HDAC6利用乳酸催化α-微管蛋白乳酰化反应
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/1008/c1006a1101428/page.htm
烟酰胺单核磷酸在骨折修复中的作用
生命学院张翼锋团队和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允团队合作，在《治疗诊断学》（Theranostics）发表文章，报道发现烟酰胺单核磷酸（NMN）可在损伤早期通过促进骨折骨痂部位干细胞的增殖从而促进骨折愈合。
本工作通过建立小鼠股骨横断骨折模型，评估了外源NMN给药对于骨折愈合产生的短期和长期效应，发现骨痂内提升的NAD含量可促进软骨痂的形成，加速了软骨痂向硬骨痂的转化。NMN的促干细胞增殖作用和促迁移作用在体外实验中得到了验证。此外，通过氯膦酸盐脂质体清除巨噬细胞后，骨痂内受益于NMN的干细胞增殖潜能显著受损，表明巨噬细胞与干细胞的相互作用在骨痂形成过程中至关重要。研究为NAD中间体（如NMN、NR等）在骨损伤修复中的潜在应用提供了新的思路。
图 骨折愈合初期骨骼干细胞的增殖受NAD调控并影响软骨痂的形成及最终愈合
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/0923/c1006a1101140/page.htm
解析乙肝病毒表面抗原三维结构
乙肝病毒表面抗原（HBsAg）是决定乙肝病毒（HBV）入侵、复制和包装的关键蛋白，也是诊断感染和评估临床功能性治愈的重要指标。由于其蛋白结构的复杂性和组装形态的多样性，HBsAg的三维结构一直是结构生物学和病毒学长期未解的谜题。9月13日，《科学》（Science）在线发表了上海科技大学、清华大学、中国食品药品检定研究院联合团队的研究成果。这项研究成功表征了HBV表面蛋白及其自组装体表现出的高度结构柔性，揭示了其在病毒粒子表面形成多样寡聚形态的分子基础。基于其在亚病毒颗粒表面一种典型三聚体和三种不同四聚体局部组装模式的观察和分析，研究团队对球形颗粒如何延展形成更长的管状微丝结构，以及如何与内部核衣壳相适配组装形成完整病毒的分子机制进行了解读。
“这一研究不仅解决了结构生物学和病毒学领域的长期谜题，还为疫苗的优化、中和性抗体构效关系的理解提供了重要依据。”论文评阅专家在评述中指出，“特别是这一成果有望加速直接靶向病毒表面蛋白和囊膜组装的小分子药物以及引导表面蛋白降解的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的研发，为乙肝防治的攻关解锁了一条全新路线，有望推动乙肝的治疗进入新阶段。”
图 主要技术路线及技术创新
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/0913/c1006a1100886/page.htm
促进肺泡再生、治疗肺纤维化的新方法
生命学院席莹团队在《分子治疗》（Molecular Therapy）上发表研究，报道了利用RNA编辑系统CRISPR/CasRx敲低β-Catenin降解复合物中的骨架蛋白Axin，特异激活肺上皮细胞中Wnt/β-Catenin信号通路，促进了肺泡再生，并在小鼠模型中抑制了肺纤维化。
肺纤维化是一种慢性进展性疾病，也是多种慢性肺部疾病的终末病理表现，以特发性肺纤维化（IPF）最为常见。本研究结果表明，上皮细胞中特异的Wnt/β-Catenin信号通路激活不仅促进了肺泡再生，还能在预防性和治疗性模型中抑制博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化。研究第一次证明了促进肺泡干细胞增殖可以有效治疗肺纤维化，为IPF提供了一种新的潜在治疗手段。
图 CasRx介导的Wnt信号激活促进肺泡再生并抑制肺纤维化
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/0913/c1006a1100885/page.htm
靶向心脏纤维化的嵌合抗原受体巨噬细胞疗法
生命学院张辉团队与合作者在《细胞发现》（Cell Discovery）发表研究论文，揭示了靶向FAP+肌成纤维细胞的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）可减少心脏纤维化并有效改善心脏功能。
张辉团队前期研究表明，成纤维细胞活化蛋白（FAP）是心脏损伤后肌成纤维细胞的标志物，在心脏其他细胞类型中无法检测到表达。因此本研究特别设计了一种促进吞噬作用的CAR分子（CAR-P），能够指导巨噬细胞特异性识别并吞噬表达FAP的细胞。在小鼠肥大型心衰模型中，这种新型疗法显著减少了心脏纤维化程度，改善了心脏功能。评估结果显示，CAR-M疗法在体内并未引发明显的毒副作用或不良影响。与常规的嵌合抗原受体T细胞相比，CAR-M展现出更优越的组织渗透能力。同时，巨噬细胞不仅能吞噬细胞，还能释放细胞毒性颗粒和细胞因子，具有调节免疫反应的潜力。本研究不仅为CAR-M疗法在心血管疾病领域的应用开辟了新视角，也为未来开发更加高效、安全的心血管疾病治疗方法奠定了基础。
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/0913/c1006a1100883/page.htm
III型病毒膜融合蛋白GP64介导膜融合的分子机制
生命学院杜迪军团队与西北农林科技大学李朝飞团队合作在《自然-通讯》（Nature Communications）发表研究论文，首次解析了III型病毒膜融合蛋白GP64融合前和融合早期中间状态的冷冻电镜（cryo-EM）结构，揭示了GP64介导病毒包膜与宿主细胞膜融合的分子机制。
研究团队通过比较GP64融合前、早期中间状态和融合后状态结构，揭示了其在膜融合过程中的构象变化特征。这些结构提示，位于GP64三聚体界面上的组氨酸在低pH诱导其构象变化过程中起重要作用。对这些组氨酸进行系统突变分析后发现，组氨酸H23, H245和H304在感知低pH，并触发膜融合的初始阶段起到了关键作用。这些组氨酸的功能通过合胞体形成和双染料标记等实验得到了验证。本研究揭示了GP64介导膜融合过程中的分子机制，为开发新的抗病毒药物和疫苗打下了基础。
图 GP64介导的膜融合的机制
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/0911/c1006a1100806/page.htm
内皮素受体三维结构解析为肺动脉高压靶向药物研发提供新思路
内皮素是由21个氨基酸组成的多肽，能激活内皮素受体（ETR）亚型ETA和ETB，对于维护血管张力和心血管稳态至关重要，因此ETR是治疗心血管疾病的重要靶点。上海科技大学iHuman研究所华甜/刘志杰团队与复旦大学附属中山医院心脏重症中心合作，对ETR进行了深入的结构生物学研究，相关成果于近期发表于《细胞发现》（Cell Discovery）。
ETA受体介导的肺动脉收缩和重构是肺动脉高压的核心病理过程之一。Bosentan 和 Ambrisentan等拮抗剂通过阻断ET-1与ETA受体的结合，表现出了显著治疗效果，已被批准用于治疗肺动脉高压。由于缺乏对临床药物或治疗性抗体与受体之间相互作用的分子机制的深入理解，药物靶向特异性差、副作用大等问题仍亟待解决。本研究从原子水平揭示了内源性多肽配体结合口袋和激活模式；系统揭示了不同小分子拮抗剂调节ETA的分子基础，确定了小分子拮抗剂对内皮素受体选择性的关键氨基酸。研究还对靶向ETA的单克隆抗体Fab301进行了结构分析，并通过细胞水平功能实验验证了抗原表位及与受体之间的相互作用。
图 抗体Fab301与ETA的结合作用模式。(a)基于 AlphaFold2-multimer预测的 Fab301-ETA 复合物模型搭建，该复合物与Fab301 的实验电子密度非常吻合。显示抗体结合界面的放大视图（右图）。(b) ET-1 对 ECL2 中的 WT ETA 和ETA 突变体的影响。(c) ETA 和ETB 之间ECL2 区域的序列比对。氨基酸根据其性质进行分类。
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/0910/c1006a1100783/page.htm
解析内源GLP-1受体的细胞膜蛋白互作组
作为肥胖症与II型糖尿病药物治疗的关键靶点，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）在多个组织中广泛分布且具有细胞类型特异的生理功能。研究受体与细胞表面其他膜蛋白的相互作用对于深入理解GLP-1R的调控机制至关重要，但大部分膜受体表达量低、互作瞬时且微弱，因此针对内源性GLP-1R开展细胞膜蛋白的互作组研究，首先需要发展新的研究手段。
近日，iHuman所、生命学院水雯箐团队联合庄敏团队，在《自然-化学生物学》(Nature Chemical Biology)上发表研究论文，发展了基于配体的邻近标记技术，实现对内源表达的GLP-1R的互作蛋白质组的特异标记、组学鉴定与动态调控分析。该工作为内源GLP-1R的细胞膜蛋白互作组解析提供了一种新型的化学生物学技术，也为深入理解其细胞类型特异的功能调控机制奠定了基础。GLP-1R属于G蛋白偶联受体家族，这种基于配体的邻近标记策略有望推广至该家族中其他重要的药物靶标，为研究组织特异性的药物作用机制提供新的理论依据。
图 基于配体的邻近标记的实验设计
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/0906/c1006a1100693/page.htm
核酸酶降解RNA-DNA杂合核酸的新模式
生命学院孙博团队与广州医科大学附属妇女儿童医疗中心李卫团队合作在《自然-通讯》（Nature Communications）在线发表研究论文，揭示了RNase H1独特的核酸外切酶活性。
核酸酶是催化核酸磷酸二酯键水解的一类蛋白，参与了DNA复制、修复及RNA转录、翻译等几乎所有核酸代谢过程，其功能缺失往往会导致遗传信息的不稳定及相应疾病的发生。本研究利用荧光光镊和荧光共振能量转移等单分子技术实时监测酵母RNase H1降解RNA-DNA杂合链的动态过程。实验发现RNase H1的核酸酶活性具有浓度依赖性。此外，复制蛋白A（ RPA）作为单链DNA结合蛋白，不仅可以提高RNase H1对 RNA 3′-5′方向的降解速率和持续性，同时通过帮助解旋杂合链激活其5′-3′的外切酶活性，从而保证RNase H1对杂合双链的持续双向降解。这些发现揭示了RNase独特的酶活特性，提供了RPA促进RNase H1降解杂合链的分子机制解释，为理解RNase H1的体内功能提供了新视角。
图 RNase H1介导的双向RNA-DNA杂合核酸降解分子机制模型
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/0903/c1006a1100560/page.htm
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