（1）凝血因子与调控蛋白

凝血过程中的多个凝血因子和调控蛋白相互作用，形成复杂的调控网络。这些凝血因子和调控蛋白可以分为两类：促凝因子和抗凝因子。促凝因子促进凝血过程，促使血栓形成。而抗凝因子则起到抑制凝血过程的作用，避免过度凝血。在正常的生理状态下，促凝因子和抗凝因子之间保持平衡，维持凝血过程的恰当进行。

（2）细胞因子和凝血途径的交叉调节

除了促凝因子和抗凝因子之间的调控作用外，细胞因子也参与到凝血过程的调节中。细胞因子是由损伤的组织细胞或炎症细胞产生的信号分子，能够调控凝血因子的激活和凝血过程的启动。例如，炎症状态下产生的细胞因子能够促进凝血因子的激活，导致凝血过程异常。在某些疾病状态下，细胞因子的异常释放可能导致血栓形成和出血风险增加。

(1)凝血酶原时间（PT）

PT指在受检血浆中加入Ca²⁺和组织因子或组织凝血活酶情况下，观察血浆凝固时间。是反应外源性凝血途径的重要指标，反应I、II、V、VII、X各个因子的活性。测定值超过正常对照值3秒以上即为异常。

(2)活化部分凝血酶时间测定（APTT）

APTT是指在被检血浆中加入活化部分凝血活酶时间试剂（包括接触因子激活剂）和Ca²⁺情况下，血浆凝固所需的时间。是反应内源性凝血途径的重要指标，反应凝血因子XII、XI、IX、VIII、X、V、II等的活性，也可以反应肝素抗凝的效果。测定值超过正常对照值10秒以上即为异常。

(3)凝血酶时间测定（TT）

TT指在血浆中加入「标准化」凝血酶，到出现纤维蛋白丝所需的时间。测定值超过正常对照值3秒以上即为延长，提示低（无）纤维蛋白原血症，异常纤维蛋白原血症及血中纤维蛋白原降解产物增高；血液中含有肝素或者类似肝素的物质（如肝素治疗中、系统性红斑狼疮等）缩短无明显临床意义。

（4）纤维蛋白原（FIB）

纤维蛋白原是在受检血浆中加入一定量凝血酶，使血浆中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而计算纤维蛋白原的含量，通常为2-4g/L。FIB水平降低会直接影响凝血能力，导致出血倾向，甚至可能引发大出血。

（5）国际标准化比值（INR）

患者凝血酶原时间与正常凝血酶原时间经过矫正后的值，可用于华法林等抗凝药物抗凝水平的监测。

（6）纤维蛋白原降解产物（FDP）

纤维蛋白原和纤维蛋白被分解后的产物，反应纤维蛋白的溶解功能。正常值为0-5μg/mL，升高反应纤溶系统亢进。FDPs升高常见于原发性纤溶亢进、DIC、溶栓治疗等；持续升高可提示血栓形成的风险增加。

（7）D-二聚体（D-D）

交联的纤维蛋白经纤溶酶水解后产生的一种特异性降解产物。D-二聚体升高常见于DIC、静脉血栓栓塞症、肿瘤、创伤、妊娠等；动态监测D-二聚体水平有助于评估疾病的进展和治疗效果。

（1）抗凝血酶类药物

抗凝酶类药物是目前常用的抗凝药物，主要通过抑制凝血因子的活性来达到抗凝效果。其中又分直接与间接抗凝血活酶抑制剂：

（2）Xa因子抑制剂

抗凝机制：活化因子Xa为一种丝氨酸蛋白酶，在凝血级联反应中的处于内外源凝血交汇地位，Xa因子抑制剂使凝血瀑布的内源性和外源性途径中断，按是否依赖于ATIII因子可分为间接与直接抑制剂。间接Xa因子抑制剂需要ATIII因子作为辅助因子，不能抑制凝血酶原酶复合物结合的Xa因子；直接Xa因子抑制剂直接作用于Xa因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的Xa因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的Xa因子发挥抗凝作用。代表药物为利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班及磺达肝葵钠。

（3）抗血小板药物

抗凝机制：通过不可逆地抑制环氧化酶COX-1，阻止血栓素A2的合成；从而抑制血小板聚集。根据作用机制不同，抗血小板药物可分为四大类：

产科最常用的是阿司匹林。

作用机制：

肝素自身无抗凝活性，主要通过与抗凝血酶结合，增强抗凝血酶对凝血因子Xa、IIa的抑制，发挥抗凝作用。肝素为带大量负电荷的大分子，在肠道破坏失活，口服无效，皮下注射缓慢而不规则，常用静脉给药。起效迅速：静脉给药立即起效，皮下注射20-30分钟即可起效。体内半衰期短：仅1-2小时，很快被代谢掉。

对胚胎、婴儿的影响：

普通肝素在体内不能够通过胎盘因此对胎儿的凝血功能没有影响孕期使用普通肝素是安全的。

普通肝素的用法：

不同的抗凝需求，决定了肝素的不同用法。从小剂量预防性抗凝到中等剂量治疗性抗凝，再到大剂量的全身肝素化，普通肝素的给药剂量、给药频率以及给药方式（通常为静脉给药，也可皮下注射）是截然不同的^[7]。

普通肝素的实验室监测：

普通肝素（UFH）可导致凝血四项不同程度的延长，以TT最敏感，其次是APTT。因此当TT延长时，应考虑UFH的存在。但由于TT过于敏感，因此UFH常采用APTT进行治疗监测。把握好APTT与UFH监测的关系，更好的指导临床使用UFH。

❖小剂量UFH：出血风险较小，通常无需进行APTT监测。

❖中等剂量UFH：通常用APTT监测。抗凝的治疗范围目标值通常定为APTT在基线值的1.5-2.5倍。

❖大剂量肝素化治疗：启动治疗的最初24小时内，每4-6小时监测一次，达到监测目标并稳定后，改为每日监测一次。

使用注意事项：

1）肝素不可肌肉注射给药；

2）肝肾功能不全、出血性器质性病变、视网膜血管疾患、服用抗凝血药者、孕妇及产后妇女慎用应慎用；

3）对肝素过敏者、有出血倾向及凝血机制障碍者禁用；

4）肝素及低分子肝素使用可能导致患者出现血小板减少症，普通肝素使用后发病率更高，通常发生于应用肝素后5-14天。表现为血小板计数异常减低，可能同时出现血栓形成，即肝素诱导的血小板减少症（HTT）；

5）肝素与下列药物合用，可加重出血危险：香豆素及其衍生物、阿司匹林及非甾体消炎镇痛药、双嘧达莫、右旋糖酐、肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、链激酶等；

6）肝素并用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝作用。

过量的纠正：

肝素代谢迅速，轻微过量停用即可，严重过量应用硫酸鱼精蛋白缓慢静注予以中和，通常1mg鱼精蛋白能中和100单位肝素，如果肝素注射后已超过30分钟，鱼精蛋白用量需减半。对于鱼精蛋白无特殊监则手段，但临床上通过观察患者出血情况及部分活化凝血酶原时间（APTT）的情况，评价鱼精蛋白的逆转效果。

低分子肝素（LMWH）是一类以普通肝素为起始原料，经过物理或化学裂解而得到的较低分子量的氨基葡萄糖，其分子量是普通肝素的1/3，平均为4000-6000Da，包括依诺肝素、那屈肝素、达肝素、亭扎肝素、阿地肝素、瑞维肝素等，低分子量肝素，并不是一种药品的通用名，而是一类药品的统称。

1976年被法国CHOAY研究所研发，1986年获准用于临床^[4-6]。低分子肝素的面世，为抗凝治疗开辟了一个新途径。其特点为：皮下注射吸收率高、半衰期长（2.8-4.1h）、生物利用度高（98%）、量效关系明确，可根据体重给药、对APTT、血小板功能和脂质代谢影响不明显、主要通过肾脏代谢、出血少及副作用小。

作用机制：

低分子肝素与抗凝血酶III（AT-III）结合，增强AT-III对凝血因子Xa和凝血因子IIa的抑制作用。这是低分子肝素抗凝血的主要机制。

低分子肝素分类：

目前临床上普遍使用的低分子肝素主要有低分子肝素钙和低分子肝素钠。肝素钙与肝素钠作用相似，但肝素钙皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，基本上克服了肝素钠皮下注射易致出血的副作用。临床上会有肝素钙副作用小于肝素钠的情况，所以比较倾向使用肝素钙药剂，肝素钠以法安明为代表，患者痛感较强；肝素钙以速碧林为代表，患者痛感不明显。

用法：

剂量：那屈肝素钙（低分子肝素钙，速碧林）使用剂量为0.1mL/10kg，治疗性用药为每日2次，预防性用药为每日1次注射。依诺肝素钠（低分子肝素钠，克赛）使用剂量为0.4mL日一次或一日两次皮下注射。

对胚胎、婴儿的影响：

LMWH属于美国食品与药品管理局（FDA）认证的妊娠期B类药物（B类药物，目前一致观点认为：妊娠期暴露预防或治疗剂量的LMWH对于母、胎是安全的）。同时，LMWH不能通过胎盘屏障，故不会增加胎儿出血事件的发生，LMWH也不分泌于乳汁中，因此，哺乳期使用LMWH也是安全的。

使用注意事项：

减量或停药指征：

部分学者认为D-二聚体降至0.3-0.4mg/L、APTT延长＞1.5倍、血小板低于原值的30%-50%、严重过敏与出血可作为LMWH减量或停药的指征。硫酸鱼精蛋白只能中和低分子肝素部分的抗Xa活性，不能完全逆转低分子肝素的抗凝活性。

华法林为一种双香豆素类口服抗凝药，1940年林克从发霉的三叶草中最终分离出了具有抗凝血作用的物质，确定了它的结构并能进行人工合成，命名为“双香豆素”。此后的若干年内，华法林一直被作为老鼠药使用。1954年，华法林被FDA正式批准使用。1955年美国总统艾森豪威尔因为心脏病接受华法林治疗，从此华法林登上历史舞台。至今已有近70年的历史，是目前临床上应用最多、研究证据最充分的口服抗凝药。因其具有疗效确切、作用时间长、服用方便及价格低廉等优点。

作用机制：

华法林是一种间接凝血药物。它通过抑制肝脏中合成的维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X，从而阻断这些凝血因子的合成，达到抗凝的效果。华法林的作用机制主要是干扰这些凝血因子的合成，而不是直接影响凝血酶的活性，因此为间接抗凝药。华法林经胃肠道吸收，半衰期为36-42小时，经肝脏代谢。口服后2-7天出现抗凝作用。

用法：

建议1-3mg起始口服，可在2-4周达到目标范围，不建议负荷量使用。对于需要快速抗凝的患者，可以叠加使用普通肝素或者低分子肝素5天以上。待INR达到目标值2天以上后，停用肝素。

监测指标及频率：

患者口服华法林2-3天后开始每1-2天监测INR（国际标准化比值）在实验室中代表的是凝血酶原时间（PT）的标准化形式，至达到目标值后至少2天，此后根据稳定性调整频率，后每4周监测1次，最长可以3个月监测1次。

影响华法林抗凝疗效的因素：

环境因素：包括药物、饮食、各种疾病状态。

1）增强华法林抗凝作用的药物

2）减弱华法林抗凝作的药物

出血救治药物的应用：

一旦药物过量，发生出血，可以用维生素K对抗。

对胚胎、婴儿的影响：

华法林钠可通过胎盘，孕妇用药可能导致胎儿畸形华法林综合征（FWS）、流产、死产、早产和出血，除安装了人工心脏瓣膜的孕妇外，其余孕妇禁用。特别对孕6-12周的胎儿影响最明显，应禁止使用。出现先兆流产、子痫和先兆子痫的孕妇也需禁用。妊娠早期3个月及妊娠后期3个月禁用华法林。

华法林综合征（FWS）是妊娠期使用华法林导致的胎儿并发症。鼻发育不良和点刻状骨骺，这是FWS的主要特征。中枢神经系统和眼球的缺陷：可能出现的异常包括中枢神经系统和眼球的缺陷。

有机械心脏瓣膜的孕妇，可使用以下方案：妊娠6-12周及近足月时使用LMWH或UFH，其他时间使用维生素K拮抗剂（1C级）^[8]。

服用华法林注意事项：

作用机制：

磺达肝癸钠是人工合成的、活化因子X选择性抑制剂，其抗血栓活性是抗凝血酶III（ATIII）介导的对因子Xa选择性抑制的结果。通过选择性结合于ATIII，磺达肝癸钠增强了（大约300倍）ATIII对因子Xa原来的中和活性。而对因子Xa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶（活化因子II），并对血小板没有作用。磺达肝癸钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。

2022年11月中华医学会临床药学分会发布了《磺达肝癸钠药学实践专家共识》^[9]，指出磺达肝癸钠的母胎安全性及注意事项。

图源：医药导报2022年11月第41卷第11期

对胚胎、婴儿的影响：

根据最新的医学共识和研究，磺达肝癸钠在孕期的使用需要非常谨慎。虽然FDA将其分类为B类药物，磺达肝癸钠可少量通过胎盘屏障，孕妇使用磺达肝癸钠的临床数据有限，在妊娠期应用的安全性尚缺乏足够证据，因此不推荐将磺达肝癸钠作为抗磷脂综合征的一线治疗药物。2024年5月中国妇幼保健协会生殖免疫专业委员会对近年相关临床研究和国内外指南进行总结，制定了《复发性流产合并抗磷脂综合征超说明书用药中国专家共识2024》，指出RSA合并血栓前状态患者在备孕当月月经结束后开始抗凝治疗，首选LMWH，若存在LMWH使用禁忌，可谨慎使用磺达肝癸钠。磺达肝癸钠在国内外指南中均不作为一线用药应用^[10]。RSA合并APS妊娠期使用磺达肝癸钠进行治疗，属超适应证及超人群用药。研究证实，磺达肝癸钠可分泌至大鼠乳汁中，关于磺达肝癸钠在人类母乳中的排泄，尚无公开数据，故在使用磺达肝癸钠治疗期间不推荐哺乳。

用法及注意事项：

皮下注射磺达肝癸钠的绝对生物利用度接近100%，分子量为1728Da，清除半衰期为17-21h，高峰作用时间2h。

一支磺达肝癸钠2.5mg=低分子肝素10000IU。磺达肝癸钠的半衰期为17-21小时，而普通低分子肝素半衰期只有3-5小时，为避免在发生早产临产时，因治疗剂量的抗凝药物增加出血风险，故而在孕晚期，建议34周将磺达肝癸钠停掉，改用普通低分子肝素，相对更安全。

用药过程中无需临测，妊娠期不需根据年龄、体重调整剂量。不经肝脏代谢，无药物相互作用。64%-77%的磺达肝癸钠被肾脏以原形药物排泄，在肾功能损害患者中，特别是肌苷清除率小于30ml/min，发生大出血和静脉血栓栓塞风险都增加。

禁忌：

逆转方式：

推荐意见：对于磺达肝癸钠所致的出血，体外实验提示活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）或重组活化因子VII（rFVIIa）可以部分逆转磺达肝癸钠的活性。透析可部分去除磺达肝癸钠（同意率：95.65%；推荐强度：强推荐；证据质量：C）^[9]。

1897年德国化学家合成阿司匹林，1971年Vane^[11]描述了阿司匹林的作用机制，表明它能抑制环氧化酶（COX），从而避免前列腺素（PG）的合成，前列腺素几乎覆盖了人体所有系统，阿司匹林的这一作用机制使其能够参与人体多个系统的治疗。

作用机制：

小剂量阿司匹林（60-150mg/d）主要抑制环氧化物水解酶1（COX1）的活性，下调血栓素A2（TXA2）表达，使前列环素（PGI2）和TXA2比值上升，从而改善高凝状态和胎盘循环，这种抑制作用是不可逆的；大剂量阿司匹林（＞150mg/d）则主要抑制COX2的活性，使PGI2表达减少，进一步加重高凝状态^[12]。

用法及注意事项：

剂型：我国目前25mg/片剂、100mg/片肠溶片制剂，服用时应整粒吞服，避免咀嚼或者碾碎后服用。

服药时间：目前阿司匹林仍有两种剂型：普通剂型（非肠溶）和肠溶剂型。肠溶剂型：空腹服用；非肠溶剂型：餐后服用。临床上，多推荐阿司匹林肠溶片空腹服用，且在饭前至少半小时服用为佳。目前，尚无大样本权威研究结果证实早上还是晚上服用效果更佳，长期服用阿司匹林的作用是持续性的，早或晚服用均可，依据患者服用习惯。阿司匹林肠溶制剂具有抗酸而不耐碱的特征，故提倡应餐前服用，药物可快速排空进入肠道，减少药物在胃中析出刺激胃黏膜的概率^[13]。

漏服怎么办：服用一段时间后，人体中阿司匹林的浓度会趋于稳定，此时偶尔漏服一次，影响不大，也不会影响其疗效，下次服药时也不用加倍，只需要按时继续服药即可。

对母胎、婴儿的影响：

不良反应：

鼻出血、胃肠道出血、消化道溃疡、皮下出血、颅内出血、黑便、哮喘、肝肾功能衰竭、皮疹、食欲不振、恶心、呕吐、瑞氏综合征、耳鸣、听力下降、中毒性表皮坏死松解/皮肤黏膜-眼综合征等。虽然这些不良反应的发生率较低，但若出现上述不良反应，需要减少剂量。

逆转方式：

一般少量出血（如牙龈少量出血、皮肤黏膜少量青紫瘀斑、可自愈的鼻出血以及轻微的睑结膜出血），无需停药也无需额外的药物治疗。

对于较严重的消化道等出血2022年12月我国发布《中国抗血栓药物相关出血诊疗规范专家共识》指出去氨加压素已被证明可用于正在服用阿司匹林或氯吡格雷的出血患者，能改善患者的血小板功能，使用剂量为0.3μg/kg，用生理盐水稀释到50-100ml，在15-30min内静脉滴注，视病情间隔6-12h重复给药1-2次^[17]。

临床医师要对孕产妇VTE应保持警惕，重在预防，熟悉VTE相关危险因素，掌握规范化防治策略，及时发现高危人群，早期启动抗凝治疗，正确选用抗凝药物，熟知各种抗凝药物的利弊，必要时多学科合作，确保母婴健康，我们任重而道远！

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专家介绍

黄靖冰教授

江苏省扬州市妇幼保健院 主任医师

副教授，硕士导师

曾任副院长，现任院专家督导委员会主任

中国医院协会会员、江苏省第一届医师协会理事、《国际妇产科学杂志》编委、《中国医药导报》编委、《中国医药导报》编委审稿专家、江苏省产前诊断技术委员会委员、扬州市妇产科学术委员会围产分会名誉组委、扬州市医疗损害鉴定专家。

参与扬州市危急重症救治的规范处理及急救演练预案的撰写，参与了省部级科研课题2项，在《中国妇幼保健》、《国际妇产科学杂志》等国家、省级杂志上发表论文三十余篇，参与两本论著的撰写。获市科技进步三等奖六项、市卫生局科技进步二等奖一项、市卫生局医学新技术引进二等奖四项，其中《水中分娩》及《非脱垂子宫经阴道切除术》填补了市妇产科领域的空白。