编者按：为更好的指导和服务我市医疗器械注册人开展产品注册与备案，提高医疗器械上市前管理工作效率，助力行业高质量发展，市药监局制作医疗器械上市前系列工作指引，旨在让大家更直观、更详细地了解检验、审评、审批等医疗器械上市前环节相关要求，不断提升我市医疗器械注册与备案申报的质量和效率。
工作建议：
为指导注册人/备案人更好的了解无源医疗器械上市前检验的重点和难点，市器检中心对近年来依据新标准检验出现的共性问题进行梳理，现将相关内容汇总如下：
一、产品是否可豁免生物学评价？
生物学评价是不能豁免的，可以通过等同性比较，证明申报产品与已上市产品具有相同的生物相容性，从而确定申报产品生物学试验的减化或免除。当利用已上市同类器械的生物学试验数据进行生物学评价时，影响生物相容性风险的主要因素有：产品的材料化学组成（包括各组成材料比例）、产品物理结构、表面特性、生产工艺、灭菌方法、原材料供应商及技术规范、液体类产品/湿态保存类产品还需考虑内包装材料。
例如对符合YY 0341.1附录B的临床使用证明可接受的材料，但仍需通过等同性比较，如论证生产过程是否引入新的生物学风险，两者的生产过程包括加工过程、灭菌过程、包装等是否相同，因为生产过程也可能会引入新的有害物质，例如灭菌剂、加工助剂、脱模剂等残留物，若经过评价，生产过程不引入新的生物学风险，则可以豁免生物学试验。若受试品与申报产品在以上所列可能影响生物相容性风险的因素中存在不一致的情况，则需提供充分的理由和证据支持所提交的试验报告适用于申报产品，必要时补充相应的生物学评价资料，如可沥滤物分析及毒理学风险评定资料、相关生物学试验项目的补充试验等。
二、是否可以采用与终产品相同的原材料进行生物相容性试验？
生物学评价应考虑产品制造所用材料、预期的添加剂、工艺污染物和残留物、可滤沥物质、降解产物、最终产品的物理特性、各个组件及他们在最终产品中的相互作用、包装材料和保存介质对生物相容性的影响等因素，因此产品的生物相容性试验原则上应采用终产品进行，或采用取自最终产品上有代表性的样品。如采用终产品进行试验不可行，可考虑采用与终产品以相同的工艺过程制得的试样进行试验，但需对试样的代表性进行充分的分析论证。同时要求当一个器械上有不同的组成材料时，在选择试验样品时应考虑不同成分间可能存在的化学反应，以及不同成分对人体的综合作用。但若医疗器械不同组件与人体接触性质和接触时间不同，应考虑分别进行生物学试验。
三、生物学试验浸提介质种类有何注意事项？
生物相容性试验程序要求使用器械的浸提液进行时，既要与最终产品的性质和用途相适应,考虑器械材料的物理化学特性、可沥滤物或残留物；又要与试验方法的可预见性（如试验目的、原理、敏感性等）相适应。
对于细胞毒性试验，含血清培养基能支持细胞生长并具有极性和非极性介质特性，此种情况下可仅选用含血清培养基一种浸提介质。对于致敏试验、刺激或皮内反应试验、急性全身毒性试验等项目，需考虑选择极性（例如生理盐水）、非极性（例如新鲜精制植物油）两种浸提介质。
对于遗传毒性试验，根据GB/T 16886.3标准规定，适当时，可使用含血清培养基作为非极性溶剂浸提，浸提原液直接接触细胞；如使用不含血清培养基作为极性溶剂浸提，则在浸提原液中加入血清后再将其接触细胞；如使用生理盐水作为极性溶剂浸提,则使用含血清的细胞培养液将其稀释成至10%再接触细胞；如使用二甲基亚砜（DMSO）或乙醇浸提液时，则使用含血清的细胞培养基将其稀释成至1%。
对于家兔法热原、静脉途径全身毒性试验项目，需考虑选择极性浸提介质（例如生理盐水）；腹腔途径全身毒性试验项目，需考虑选择非极性浸提介质（例如新鲜精制植物油）。
四、细胞毒性评价定量法、定性评价的选择原则？
细胞毒性的定量评价可以客观地对细胞数量、蛋白总量、酶的释放、活体染料的释放、活体染料的还原或其他可测定的参数进行定量测定，不易受到试验者主观因素的影响，具有相对高的灵敏性且有明确判定限，目前MTT定量法是国内普遍应用的方法。相对而言，细胞毒性的定性评价具有更多的评价者主观性，更适合筛选用途。另外，实际测试中存在定性评价与定量评价的结果并不一致的情况（如受试样品浸提液存在使培养基吸光度出现较大变化的物质等）。因此目前推荐以定量评价法为基础，必要时辅以定性评价。
五、什么是致热性，如何评价产品材料介导的致热性？
致热性是某种化学制剂或其他能产生发热反应物质的一种特性,致热性反应可能是由材料介导、内毒素介导或其他物质所介导,比如革兰氏阳性细菌和真菌成分。致热性试验的方法包括：家兔热原试验、细菌内毒素试验（BET）和基于人体细胞的热原试验（HCPT）。家兔体内热原试验是唯一一种直接测定体内发热反应作为终点的试验，可以检测材料介导以及微生物介导的热原；另外两个体外试验方法使用不同的终点如蛋白质凝固和细胞因子的产生检测热原，BET不能检测除内毒素以外的热原，HCPT虽具有更广泛的热原检测谱，但材料介导的热原物质通常不通过细胞因子网络来诱导发热反应，HCPT很可能检测不到。
按照GB/T 16886.1-2022标准表A.1要求，除接触完好皮肤和黏膜之外的医疗器械，生物学安全性评价时均需进行材料介导的致热性评价。例如：可通过与已上市同类器械对比分析，论证申报产品生物学风险等同性；或者提供原材料及终产品的化学表征、毒理学风险评估等评价资料，证明申报产品不含已知致热性物质（如GB/T 16886.11附录G列举），可豁免热原试验；如果评价过程中发现含有引起过致热性反应的物质和/或未知其致热潜能的新化学成分或物质，需要对该成分或物质的致热性进行进一步评价，或者对终产品进行热原试验。
六、运动医学植入物检测中需要注意的主要问题？
运动医学专用缝线是运动医学产品中不可或缺的部分，是在以带袢钛板、带线锚钉和界面螺钉为主要产品的交叉韧带修复、半月板缝合、肩袖损伤修复、各种髋、膝、腕、踝等关节的肌腱韧带修复中，进行缝合、捆绑固定必需的长期植入物。这些部件具有可延展、易磨损等特性。在力学检测中，对这些部件的固定方式尤为重要，不适宜的夹持会导致植入物异常断裂，得到无效数据。
七、脊柱植入物临床前测试时容易忽略的测试项目有哪些，及其风险？
1.脊柱棒动静态弯曲试验（YY/T 0119.4-2014）：弯曲性能是脊柱棒的重要性能特征，其疲劳性能差，则无法保证植入人体后的长期使用性能，弯曲刚度可能直接影响愈合率和融合能力。
2.脊柱植入物不同组件及连接装置的静态和疲劳性能评价方法（YY/T 0961-2014）:脊柱植入物通常由多个部件组成，不同连接机制对不同的设计结构的影响非常关键。因此组件屈伸力矩动静态性能、横向力矩动静态性能不合格，说明脊柱植入物存在松动、甚至滑脱的风险。
八、无源金属植入物金相分析容易造成结果不准确的几点原因？
1.样品制备因素样品制备是进行金相检测的前提,样品制备不好就会影响后面的检测结果。在金相检测的过程中,要避免样品表面出现裂纹、气孔等缺陷,这些缺陷会影响检测结果。同时,在进行样品制备过程中需要控制加工时的热度、切割、打磨、抛光时间等因素,避免过度加工而产生的严重物理损伤。样品的腐蚀过程也很重要，选择适宜的侵蚀试剂，准确的进行配比，试样的侵蚀时间控制，防止试样腐蚀或或过浅，这些因素都影响着显微组织的判定。
2.显微镜因素显微镜是进行金相检测的工具,如果显微镜的清洁度和调整不好,就会影响检测结果。因此,在使用显微镜前,要注意显微镜的清洁度,以免灰尘和杂质影响检测结果。同时,在调整显微镜的倍率、对焦、光源等因素时,也要认真操作,以确保检测结果的准确度。
3 标准的因素选择与该试样材料相对应的标准并严格按照标准的要求进行操作，例如放大倍数，明场、暗场或偏光观察，视场数量的要求，结果的计算公式都需要严格遵守。
4.人员应取得相应资质，设备应经过计量。
九、金属接骨螺钉进行力学测试时常见的难点问题及解决方法？
金属接骨螺钉通过其螺纹与骨质的密切咬合，达到固定骨折的目的。既可与金属接骨板配合使用，又可以单独使用。在力学测试中常见问题：
1.接骨螺钉试验时，对试验材料进行预钻导向孔及配套丝锥攻丝时，需控制导向孔及丝锥攻丝的精度。
2.螺钉轴向拔出力试验，螺钉旋入深度对轴向力值影响较大，试验时需精确测量螺钉旋入深度。
3.螺钉自攻力试验时，需结合扭矩/时间曲线、力/时间曲线、位移/时间曲线选择螺钉自攻力。
十、高分子医疗器械检测一般引用标准、测试指标和检测中常发现的问题？
高分子材料具有良好的生物相容性和力学性能、耐腐蚀、耐磨损、易于改性，因此在医疗器械领域扮演着至关重要的角色，其应用广泛且多样。
骨科植入物：高分子材料用于制作骨板、骨钉、人工关节、脊柱植入物等产品，引用的标准包括但不限于YY/T 0509、GB/T 19701.1、GB/T 19701.2、YY/T 0772.3、YY/T 0772.4、YY/T 0772.5、YY/T 0811、YY/T 0660等。一般需要检测的指标包括红外光谱、玻璃化转变温度、熔融温度、结晶温度、力学性能、密度、灰分、杂质元素、重金属、氧化指数、形态学指数、分子量及分布、特性粘度等。
一次性使用的医疗器械：例如输液袋、输液器、注射器、静脉留置针、腹膜透析液袋、血袋、还包括各种导管等。引用的标准包括但不限于GB 15810、YY/T 0611、GB 8368、YY/T 1282、GB 14232.1、GB 14232.3、GB 14232.4、YY 0285.1、YY 0285.3、YY 0285.4、YY/T 0450.1等。一般需要检测的指标包括尺寸、峰值拉力、接头、泄漏、耐腐蚀性、容量允差、滑动性能、化学性能、微粒污染、生物性能（无菌、细菌内毒素）等。
运动医学植入物：例如缝线、带线锚钉、带袢固定板、人工韧带等。引用的标准包括但不限于YY 1116、YY/T 1431、YY/T 1867、YY/T 1927、YY/T 0965等。一般需要检测的指标包括材料性能、降解性能、尺寸、断裂力、红外光谱、褪色、重金属、含水量、疲劳性能等。
在日常检测中经常遇到的问题有，制造商或注册人在技术要求中没有明确尺寸检测的具体规格和标称值；化学性能检测缺少明确的浸提方法、取样部位；对于有行业标准或者国家标准的产品，技术要求中常有引用国、行标检测项目不全或者缺少相应检测方法的情况发生。
十一、医疗器械产品化学表征时，浸提条件和分析技术的选择？
在进行医疗器械可浸提物、沥滤物研究时，对大部分器械很难获得临床实际使用时的研究数据，特别是长期植入类器械，因此可通过浸提试验替代可沥滤物研究。但是务必对浸提方式进行论述，证明浸提条件是严于或模拟了器械临床最坏使用条件。因此在进行浸提方式选择之前，应了解产品最坏的使用情况条件基本信息，包括接触人群、接触时间、接触介质、接触环境、使用方式等。浸提物质的分析应考虑有机物和无机物。可根据挥发性将有机可浸提物分成三类：挥发性有机化合物(VOC)、半挥发性有机化合物(SVOC)和非挥发性有机化合物(NVOC)。针对不同类型的物质应选择不同的分析方法，顶空-气质联用分析易挥发性有机物、气质联用分析VOC和SVOC，液相色谱质谱(LC-MS)用于分析SVOC和NVOC。电感耦合等离子体原子发射光谱(ICP-AES)和电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)主要用于分析元素可浸提物。利用多种分析手段对可浸提物进行定性和定量分析，并进行方法学验证，包括方法的适应性、准确度、精密度、线性、检出限和定量限等指标。
十二、常见带药器械分类及检测方法？
分类涉及骨科植入物，心血管产品，一次性产品等。骨科植入物如带药骨水泥、带药髓内钉；心血管产品分为植入和介入产品，植入产品如带药支架，带药微球等；介入产品如带药扩张球囊；一次性产品如血液采集器（含肝素类）
检测方法：常规检测药物定性定量，一般采用高效液相色谱法、紫外分光光度计法或药物溶出仪。若带药器械须让药物持续作用与人体，还要在合适的条件下，模拟带药器械作用于患者体内时药物的释放情况，进行模拟体外释放测试，检测不同时间点下药物的释放率。在临床使用中，会根据患者的差异选择不同规格的器械产品，作用与患者的目标药量也是不一样的。因此，对带药器械的药量控制和药物释放控制是必要的。
因部分带药器械中药物的溶解基体是对人体有害的有机溶剂，所以须对带药器械本身可能残留的溶剂，用气相色谱法或高效液相色谱法，对残留溶剂进行检测。
同时，若带药器械是作用与人体血液循环中，还需进行微粒测试，对其实际使用中会产生的微粒大小和个数进行控制，防止可能形成的血栓等。
十三、金属材料元素常用分析技术?
电感耦合等离子体原子发射光谱法、电感耦合等离子体质谱法、原子吸收光谱法、原子发射光谱法、紫外分光光度法、高频燃烧-红外吸收法、惰性气体熔融热导检测法、滴定法/电位滴定法、气相色谱-质谱连用技术、液相色谱-质谱连用技术、扫描电镜-能谱仪连用技术。以上方法可参考GB/T 4698系列、YY/T1615、GB/T223系列、中华人民共和国药典。
十四、YY/T 1660-2019《球囊扩张和自扩张血管支架的径向载荷测试方法》标准在使用虹膜法测试时，为了提高检测的准确性需要注意哪些问题？
应注意以下两点：1）由于虹膜法测试设备楔块与楔块之间存在摩擦力的原因，因此需要将径向支撑力曲线去除设备自身摩擦力；2）一般来说由于楔块与楔块之间配合间隙等原因，可考虑空跑一个循环后再进行正式径向支撑力测试。
十五、YY 0285.1-2017《血管内导管 一次性使用无菌导管 第1部分：通用要求》标准中，对于水合性导管的峰值拉力试验，有哪些额外要求？
对于水合性导管需要取两件导管样品分别进行试验，一件需要按照临床使用的时长在适当的水介质和温度条件下进行状态调节后进行峰值拉力测试，另外一件无需进行任何调节直接进行峰值拉力测试。最后，分别给出不同状态下峰值拉力结果的对比。
十六、YY/T 1449.3-2016《心血管植入物 人工心脏瓣膜 第3部分：经导管植入式人工心脏瓣膜》标准中要求测试设备能够模拟左半心脏，在测试主动脉瓣产品时，在二尖瓣位置的规格二尖瓣规格不同（如放置规格为27或规格为31的瓣膜），对主动脉瓣产品测试结果是否会有影响？
从理论上来讲，按照生理结构设计的设备在主动脉瓣打开时二尖瓣是关闭的，主动脉瓣和二尖瓣不会出现同时打开或同时关闭的情况。除非二尖瓣出现严重泄漏或无法正常打开等故障，否则放置的放置二尖瓣规格实际上对跨瓣压差、返流率和有效瓣口面积影响不大。但需要注意，对于二尖瓣位置瓣膜的种类选择，通常不要选择生物瓣，应选用蝶形瓣或机械瓣膜以保证测试结果的一致性。
十七、YY/T 0808-2010《血管支架体外脉动耐久性标准测试方法》标准中，在生理压力测试方法下如何选择测试频率？
体外脉动耐久性测试的主要原则是在一定的加速条件下重现生理压力和脉动速度条件下的支架承受的疲劳状态。决定这个状态的主要因素是试验压力和模拟血管的顺应性。在生理压力测试方法下，压力幅值已经确定，因此需要保证模拟血管顺应性与生理条件一致。切记试验频率不能大于模拟血管的固有响应频率，否则加速试验是无法重现血管支架在生理压力和脉动条件下的疲劳的。
本指引将根据国家相关法律、法规文件及标准等要求持续更新。如指引内容与国家药监局、国标委后期政策、法规、标准不一致的，以相关规定为准。
