耶鲁大学医学院Anne Chiang团队最新综述
文章标题
Mechanisms of immunotherapy resistance in small cell lung cancer
小细胞肺癌免疫治疗的耐药机制
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视频摘要
摘要
小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）是一种侵袭性极强、预后极差的神经内分泌肿瘤。尽管免疫治疗联合化疗能够在一定程度上改善患者的预后，但大多数患者仍迅速发展为抗药性。根据国际免疫治疗学会（Society for Immunotherapy of Cancer, SITC）的共识定义，免疫治疗抗药性可大致分为原发性抗药性和继发性抗药性。ICIs的原发性和继发性抗药性机制尚不完全明确，这一领域仍存在巨大的未满足需求。免疫治疗耐药性包括肿瘤内在机制（如抗原呈递缺陷、关键基因突变、免疫原性降低、表观遗传学改变）和肿瘤外在机制（如肿瘤微环境中的免疫抑制性免疫细胞、血管生成等）。
深入研究这些机制有助于开发新型治疗策略，改善SCLC患者的免疫治疗效果。这一研究方向是目前亟需突破的关键领域。
关键词：免疫治疗耐药性、小细胞肺癌、生物标志物、原发性耐药、获得性耐药
引言
小细胞肺癌（SCLC） 是一种高度侵袭性且预后极差的神经内分泌肿瘤，占肺癌总病例的约15%。尽管化疗联合免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）的引入改善了一部分广泛期患者的生存，但整体疗效有限，大多数患者在短期内即发生抗药性，5年总生存率仅2%-4.5%。目前，SCLC的治疗选择极为有限，尤其是缺乏有效的预测生物标志物和对免疫治疗抗药性机制的全面理解，这使得该领域成为肿瘤研究中一个亟待解决的关键问题。
本文强调SCLC对免疫治疗抗药性的研究远落后于非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是机制性研究，这为未来科学家提供了重要的研究方向。
主要内容
文章基于国际免疫治疗学会（SITC）的共识，首次系统化地为小细胞肺癌（SCLC）的免疫治疗抗药性建立了分类框架，明确区分了原发性抗药性和继发性抗药性的临床定义。原发性抗药性指患者在治疗初期（通常为2个周期或6周内）未能对免疫检查点抑制剂（ICI）产生反应；而继发性抗药性则指患者在经历初步治疗有效（如稳定病情超过6个月）后出现病情复发或进展。针对联合疗法（如化疗与免疫治疗）抗药性的定义则更为复杂，文中详细讨论了如何在联合疗法中区分免疫治疗和化疗对抗药性的贡献。
鉴于这些数据，建议将ES-SCLC中单药免疫治疗原发性与继发性耐药的界值设定在SITC共识定义中公布的6个月更短的时间点，例如4-6个月，如图1所示。
本文将SITC定义与SCLC的临床特性相结合，提出了针对不同治疗策略（单药、联合疗法和巩固治疗）的时间节点和诊断标准，例如适当缩短继发性抗药性的时间界限，以更符合SCLC的快速进展特性。这种系统化定义为未来研究提供了清晰的指导框架，并有助于开发个性化治疗策略，推动SCLC免疫治疗领域的进一步发展。
图1. ES-SCLC中免疫单药治疗耐药性
图 2. ES-SCLC 中的化学免疫疗法耐药
图 3. cCRT 与 cCRT 联合巩固免疫治疗的中位无进展生存期 (PFS)
小细胞肺癌（SCLC）曾被认为是同质性疾病，但近年来研究揭示其在基因组和转录组上的显著异质性，解释了免疫治疗反应的差异。RB1和TP53基因丧失普遍存在，但部分野生型肿瘤呈现与肺类癌相似的特征，提示其可能源自低级别神经内分泌肿瘤。此外，ARID1A、ARID1B、CREBBP等基因突变以及mTOR通路的变异也参与了SCLC的异质性。转录组学研究发现，SCLC存在多个亚型（如SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P和SCLC-I），这些亚型与免疫治疗反应密切相关，SCLC-I亚型对免疫检查点抑制剂（ICIs）可能更为敏感。这些发现为制定精准免疫治疗策略提供了理论依据。
文章系统总结了小细胞肺癌（SCLC）免疫治疗抗药性的两大主要机制：肿瘤内在机制和肿瘤外在机制。
内在机制主要涉及抗原呈递缺陷（如MHC-I和β2微球蛋白的表达下降）、关键基因突变（RB1、TP53等）以及表观遗传学改变（EZH2和LSD1的异常活化），这些因素共同削弱了肿瘤细胞被免疫系统识别和清除的能力。此外，SCLC特有标志物DLL3通过抑制STING通路进一步降低了肿瘤免疫原性。
外在机制则聚焦于肿瘤微环境（TME）的复杂作用，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的稀少、免疫抑制性细胞（如Tregs和MDSCs）的活跃、异常血管生成，以及肠道微生物组对免疫反应的调控。这些因素使SCLC呈现“免疫冷肿瘤”的特性，从而显著降低免疫治疗的疗效。研究发现肠道微生物组与免疫治疗反应密切相关，例如益生菌的使用可能改善患者预后。
图 4. T细胞活化在抗肿瘤反应和通过免疫检查点失活中的表现。
小细胞肺癌（SCLC）的免疫治疗研究正在取得重要进展，特别是在克服免疫治疗耐药机制方面。随着多种治疗手段的研发，如何预测哪些患者能从免疫治疗中受益变得至关重要。这不仅有助于优化治疗方案，还能推动个性化治疗的发展。
例如，双特异性T细胞接合剂和表观遗传调控因子（如EZH2抑制剂、LSD1抑制剂和STING激动剂）被提出为克服“免疫沙漠”型耐药和降低MHC I表达的潜在方法。ADRIATIC研究表明，放疗联合免疫治疗能够显著提高小细胞肺癌的疗效，这可能与肿瘤抗原的释放和免疫原性的增强有关。此外，尽管SCLC大多数患者在晚期被诊断，但对于一些局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者，节点阴性疾病可考虑手术治疗，围手术期免疫治疗仍是一个值得探索的方向。
本文的新颖性在于它提出了针对免疫治疗耐药的多种机制，尤其是通过深入了解原发性和获得性耐药的内在和外在机制，推动了个性化治疗的发展。尽管目前SCLC的耐药机制研究相对滞后，但随着临床研究的深入，未来将有更多的试验和数据来帮助突破这些耐药壁垒。通过例如S2409 PRISM试验，期望能够识别出新的预测标志物和耐药机制，从而为SCLC患者带来更好的免疫治疗选择。
图 5.SCLC 耐药的内在和外在机制以及克服耐药的潜在疗法总结。
小细胞肺癌（SCLC）进展期患者的组织样本获取困难，且肿瘤组织常伴随大面积坏死，这使得抗药性机制的研究相较于其他实体瘤滞后。为解决这一科研难点，作者建议通过强制性样本采集与动态监测（如治疗前后活检），加强对抗药性动态变化的研究。随着多种靶向药物和免疫疗法的开发，作者对未来通过突破性策略战胜抗药性充满信心，期望能够推动SCLC治疗的显著进展。
结合SCLC的特异性病理特征，全面整合了肿瘤内外机制对免疫治疗抗药性的影响。
揭示了新兴的抗药性调控靶点，如DLL3、STING通路和VEGF通路。
研究强调TME中不同免疫细胞的动态变化对治疗反应的影响。
为未来开发多维度联合疗法（如STING激动剂、双特异性T细胞接合药物与抗血管生成疗法）提供了科学依据。
通过深入探讨这些机制，文章为提高SCLC患者的免疫治疗效果和延长生存期奠定了理论基础。
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