本文转自：April的学习杂记
用作药物递送形式的无载体纳米药物主要由前药、纯药物（例如单一药物或多种药物）或两亲性药物偶联物自组装，不使用惰性材料。它们通常具有低全身毒性、高载药能力、刺激敏感特征和协同治疗效果的优势。
无载体纳米药物粒径的影响因素
药物配比
无载体纳米药物可以通过静电相互作用、疏水相互作用和氢键等非共价相互作用由药物本身（一种或多种药物一起）自组装。药物比例在自组装过程中对它们的相互作用有一定的影响，这可能导致形成具有不同粒径的无载体纳米药物。改变药物比例表明疏水性或带电基团总量的改变，这会影响分子间疏水效应或静电效应，导致粒径的变化。
静电相互作用是构建无载体纳米药物的非共价相互作用之一。无载体纳米药物的自组装依赖于含有带电基团的药物之间的相互作用，例如-NH3+和 -COO–。然而，无载体纳米药物之间的静电相互作用容易受到pH值和电荷量等因素的影响。它的作用能与相互作用的基团之间的电荷量成正比，与基团的电荷中心之间的距离成反比。对于带电基团的药物，改变药物比例通常会触发静电相互作用的活化能变化，从而获得不同粒径的无载体纳米药物。
除了静电相互作用外，由于大多数抗癌治疗剂含有疏水性苯环或长链烷烃，药物之间的疏水相互作用也常用于驱动无载体纳米药物的形成。同样，当药物比例变化时，由于疏水相互作用强度的变化，获得了不同粒径的无载体纳米药物。值得注意的是，双药或多药通过疏水相互作用自组装的无载体纳米药物目前尚无通过药物配比变化来调节粒径的一般规律。
制备方法
反溶剂沉淀法涉及将溶解在有机溶剂中的药物滴入水中后形成的纳米乳液液滴。随后，随着溶剂继续扩散和溶解，纳米乳液变得过饱和，随后形成晶核，然后纳米颗粒在液滴内生长。形成过程、溶剂类型和初始药物浓度在决定其扩散速率和液滴大小方面都起着关键作用，从而控制无载体纳米药物的粒径。一般来说，如果药物浓度高，更多的药物会聚集在液滴中，导致粒径更大。同样，如果优质溶剂的粘度较大，它往往会形成更大的液滴并形成更大的纳米颗粒。
介质研磨法是制备无载体纳米药物的另一种方法。在研磨过程中，颗粒破碎成更小的颗粒和颗粒的二次生长同时发生。为了获得纳米级颗粒，应尽量减少颗粒之间碰撞的概率，这受药物浓度和研磨时间的影响很大。药物浓度过高，长期研磨会增加药物碰撞过多的几率，导致破碎颗粒二次聚集。要合理选择合适的研磨时间和速度，避免聚集。此外，研磨介质的粒径越小，与药物颗粒的接触点就越多，这增加了药物与研磨珠之间的碰撞频率，从而使药物纳米晶体的粒径更均匀、更小。值得注意的是，研究表明，低温磨削可以减慢颗粒聚集过程，提高磨削效率。低温还可以增加颗粒的脆弱性，降低系统的热量，并获得更小、更均匀的粒径。
高压均质法，粒径受均质压力和均质循环次数的影响很大。显然，均质压力越大，粒径越小，越均匀。虽然高压有利于减小粒径，但随着均质压力的增加会产生更多的热量，这可能不适合对温度敏感的药物。此外，均匀循环的次数也会影响粒度分布。在单个循环中将所有大的药物颗粒粉碎成均匀的纳米晶体的前景是无法实现的。获得均匀的尺寸需要增加均匀循环的数量，并提供更多的能量来完全粉碎药物以获得纳米级颗粒。此外，由于从管中心到管壁的流速逐渐减小，不同区域的流速不同，导致均匀裂缝中的能量分布不均匀，最终导致粒度分布不均匀。增加循环次数将增加大粒子通过高能区域的机会，进一步将大粒子分解成更小的粒子。
模板辅助方法还具有精确控制粒径的潜力。该方法制备无载体纳米药物的基本工艺如下：当溶解在有机溶剂中的药物填充模板中的孔隙或间隙时，首先去除有机溶剂以使药物自组装，然后去除模板，得到纯纳米药物。因此，纳米颗粒的尺寸受药物浓度和模板孔径的限制。随着药物浓度的增加，孔隙中的局部浓度增加，导致粒径增大。但是，当浓度过高时，粒径将受到孔径而不是药物浓度的限制。值得注意的是，冰模板辅助方法制备的纳米颗粒的大小也受制备温度的影响。在冰模板法中，冰上的药物溶液可能会融化冰的表面并拓宽晶界，从而导致更大的粒径。因此，采用冰模板辅助方法制备小尺寸纳米颗粒需要药物浓度低、模板孔小、温度低。与反溶剂沉淀法相比，模板辅助法具有更高的生产率和相对较小的粒径，有利于临床转化。
无载体纳米药物形态的影响因素
分子间相互作用
大多数药物可以自组装成球形的无载体纳米药物，然而，一些药物由于其自身特殊的平面环结构，往往会自组装成针状纳米晶体。不幸的是，这些针状纳米晶体倾向于聚集并且在水溶液中不稳定。尽管表面改性能够防止不希望的聚集，但如何通过将形态改变为球形来提高稳定性也是值得探讨的问题。其中一种有效的策略是通过添加其他药物来打破原有的平面组装趋势，从而形成球形纳米颗粒而不是针状或棒状纳米颗粒。这种转化的主要原因是疏水相互作用成为自组装的主要力量，而不是π-π相互作用。
调整治疗剂的亲水性与疏水性比率以改变分子间相互作用是改变无载体纳米药物形态的另一种激进策略。例如，调整两种药物的比例，纳米药物的形态会发生改变。
药物修饰
通过添加其他治疗剂或改变亲水性与疏水性比率来改变纳米颗粒形态的策略并不适合大多数治疗剂，因为它们在很大程度上依赖于药物的结构。因此，治疗剂的修饰是影响其自身相互作用的另一种有吸引力的策略。通常，治疗剂的溶解度和极性可以被改变，这会影响它们的自组装过程，形成具有不同形貌的无载体纳米药物。例如，引入一些特殊的连接剂，如二硫键，由于其独特的性质，如键角，也会对其自组装行为产生影响。二硫键的二面角趋于90°，有利于以不规则、非周期性的方式生成稳定的纳米颗粒，而不是形成晶体，因此随着二硫键的存在，结晶受阻，纳米颗粒的稳定性显著提高。
无载体纳米药物递的释放行为
无载体纳米药物没有载体，它们依靠非共价相互作用来驱动其自组装。这些微弱的相互作用导致无载体纳米药物的稳定性较差，从而难以保证足够的血液循环时间。此外，由治疗剂组成的无载体纳米药物由于缺乏肿瘤特异性靶向能力，通常通过EPR效应在肿瘤部位积累，导致细胞摄取不合格。最后，缺乏及时的细胞内药物释放阻碍了药物被细胞内化后的治疗效果。
纳米结构可以通过键的裂解或暴露于肿瘤微环境时组装力的降低而被破坏，其通常是由于药物分子间作用力被削弱或纳米药物的结构被破坏以达到释放目的。
无载体纳米药物释放药物最常见的肿瘤微环境触发因素是低pH值，因为一些疏水性药物具有在低pH值下容易质子化的氨基并增加其溶解度，这会显著削弱其非共价相互作用，例如疏水和π-π堆积相互作用。
通过疏水相互作用形成的自组装体对分子构建单元的溶剂结构和疏水/亲水平衡的变化高度敏感，这两者都会严重破坏超分子纳米系统的平衡状态并触发封装内容物的释放。
类似的，基于氢键作用形成的自组装体其氢键作用的强弱也会影响药物释放。分子构型、溶剂（pH等）以及电负性都会影响氢键强度。
药物-大环主客体复合物的释药影响因素有增加环境酸度可能会削弱大环和客体分子之间的氢键，而升高温度可能会增强包含的客体分子的布朗运动并促进它们从捕获状态中逃脱。
静电自组装体的构建主要依赖于带相反电荷的实体之间的吸引力，这对于维持超分子结构和稳定治疗剂至关重要。其主要是通过药物与离子交换释药；此外，pH也会影响其释药行为，pH会导致药物分子的质子化，从而影响所带电荷。
π-π堆积依赖的自组装纳米系统的药物释放主要依赖于负载药物布朗运动和引入的排斥性非共价力。例如pH质子化引入静电排斥力导致药物释放。
Ref
[1]Liu Y, Wu Y, Luo Z, Li M. Designing supramolecular self-assembly nanomaterials as stimuli-responsive drug delivery platforms for cancer therapy. iScience. 2023;26(3):106279. Published 2023 Feb 27. doi:10.1016/j.isci.2023.106279
[2]Mei H, Cai S, Huang D, Gao H, Cao J, He B. Carrier-free nanodrugs with efficient drug delivery and release for cancer therapy: From intrinsic physicochemical properties to external modification. Bioact Mater. 2021;8:220-240. Published 2021 Jul 6. doi:10.1016/j.bioactmat.2021.06.035
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信息来源：Aprililia 药物递送
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