肉毒杆菌毒素是一种非常有效的生物制剂，它已被正式批准用于多种医疗和美容用途，并且在全世界有多种不同的制剂形式。然而，目前所有获得批准的产品都是通过注射方式给药的，这需要使用常规的皮下注射针。注射过程可能会带来一些不适，例如疼痛、出血或瘀伤等。因此，开发一种外用给药方式显得非常有前景。
最近市场上已经出现了可以外用涂抹的肉毒素产品，这是否意味着传统的肉毒素注射方式将逐渐被淘汰呢？今天，就让我们一起探讨这个话题。
注射给药的缺点
肉毒杆菌毒素注射存在诸多不足之处。首先，注射过程中患者会感受到明显的疼痛，尤其是在面部等神经末梢密集的区域。其次，注射后局部皮肤会出现肿胀，这不仅影响美观，还可能带来紧绷感和不适。此外，注射还可能导致出血和瘀伤，这些症状会让患者在治疗后一段时间内不愿在公共场合露面，甚至需要停工休息。注射给药还存在一定的安全风险，如针头错位可能导致局部脱靶副作用，例如上睑下垂等不良反应。而且，注射肉毒杆菌还可能引发全身性副作用，尽管发生概率较低，但一旦出现，后果较为严重。
注射肉毒杆菌通常需要进行多次注射才能覆盖整个治疗区域，注射次数越多，患者的不适感就越强烈，医生的治疗时间也相应增加。例如，在进行下脸部和颈部的美容治疗时，可能需要数十次注射；而治疗多汗症和慢性偏头痛等适应症时，注射次数可能达到30次或更多。治疗的不适感还可能受到注射区域敏感度的影响，如口周区域通常比前额更为敏感，这使得在这些部位进行注射时，患者的痛苦感更为明显。
目前市面上的注射用肉毒杆菌产品大多需要在给药前用稀释剂调配，这一过程不仅耗费时间，而且这些时间本可以更有效地用于为患者提供护理。一旦重新配制，注射用肉毒杆菌产品的安全储存期有限，若未能及时使用，可能导致产品浪费。如果由医生（而不是护士）注射肉毒杆菌毒素，还可能增加与这些训练有素的从业人员相关的成本。
外用给药的优势
肉毒杆菌外用给药有望通过多种方式克服注射给药的缺点。首先，它能够消除注射疼痛、出血和瘀伤，尤其是在敏感的治疗部位，如面部、颈部等，患者无需承受注射带来的痛苦和不便。其次，外用给药可能减少与注射给药相关的潜在的外用或全身性脱靶副作用的发生频率，尽管这种潜在的益处还需要进一步研究来证实。
此外，外用给药还能减少治疗疼痛和用药时间（以及相关费用），尤其在面部下方、颈部、肩胛骨或腋窝等部位，患者可以更加方便地进行治疗。外用给药方式避免了注射用肉毒杆菌产品重新配制可能带来的低效率问题，提高了治疗的便捷性。同时，它还能够扩大非医生医疗专业人员对肉毒杆菌的管理，使医生能够看更多的病人，并通过更多合格的非医生从业人员增加治疗机会。未来，外用肉毒杆菌甚至可能允许患者在家中自行用药（前提是事先收集到足够的安全数据），这将极大地提高治疗的可及性和便利性。
凭借所有这些优势，外用肉毒杆菌有望扩大全球接受治疗的患者人数，特别是对于美容适应症和多汗症患者来说，将具有更大的吸引力。两项市场研究发现，面部美容注射仅占全球市场的5%至10%，这表明仍有巨大的市场潜力待挖掘。一项对近15,000名“有美容意愿”的成年人进行的全球调查发现，受访者尚未接受微创美容治疗（如肉毒杆菌毒素注射）的首要原因是他们厌恶“针头/注射/疼痛”，65%的受访者这样回答。同一项调查还发现，他们会首先选择的微创治疗面部皱纹类型是LCL（鱼尾纹）。一项对2509名美国居民进行的调查发现，在调查中每有1人接受过注射肉毒杆菌毒素治疗LCL，就会有5名从未接受过注射治疗的人表示，如果有肉毒杆菌外用产品，他们会到医生办公室接受治疗。同一调查还发现，所有接受过注射肉毒杆菌治疗的受访者都表示，如果有外用肉毒杆菌制剂，他们会尝试使用。美国有1500多万人患有多汗症，其中65%的人患有腋窝多汗症。虽然注射肉毒杆菌治疗原发性腋窝多汗症已获得美国食品及药物管理局（FDA）批准，且疗效显著，但在腋窝这一敏感区域注射肉毒杆菌所需的次数可能会让一些患者望而却步。一项针对2599名美国居民的调查发现，在原发性腋窝多汗症患者中，如果肉毒杆菌毒素有外用制剂，大约70%的人会到医生办公室接受治疗。
肉毒毒素外用制剂开发的核心挑战
开发肉毒毒素外用制剂的关键难题在于突破所谓的“500魔咒”。这一规则指出，若活性成分的分子量超过500道尔顿，且不借助机械、化学或能量等手段破坏皮肤屏障，便无法有效实现透皮给药。在皮肤科外用制剂中，用于透皮给药的典型分子量通常低于这一限值。然而，肉毒杆菌毒素天然以分子复合物形式存在，其分子量高达900,000道尔顿，其中包含非活性的“血凝素”蛋白；复合物中的活性成分“全毒素”分子量为150,000道尔顿，约为“500魔咒”所设限的300倍。
大分子透皮渗透的挑战
实现大分子透皮渗透的难题可能源于多种物理化学因素。尽管全毒素分子量较大，但其直径却小于5纳米，远小于表皮细胞间隙的5至75纳米，理论上具备透皮穿透的潜力。然而，这些细胞间隙并非空旷，而是充满了神经酰胺、胆固醇和脂肪酸等混合物。此外，全毒素中1000多个氨基酸相关的静电荷可能促使肉毒杆菌分子聚集，或使其附着在带电的角质层死皮上，从而形成较大的肉毒杆菌聚集体或角质层附着，阻碍透皮渗透。
外用肉毒毒素制剂的开发现状
根据经验观察，这些挑战相当严峻。尽管外用肉毒毒素产品具有潜在的优势和市场机会，但很少有人尝试开发外用肉毒毒素制剂。最近在美国国家医学图书馆网站（www.clinicaltrials.gov）上搜索发现，目前正在积极开发的唯一外用肉毒杆菌制剂是Eirion Therapeutics公司的外用肉毒杆菌EMX。以前尝试开发的外用肉毒杆菌制剂包括以下几种：
Transdermal公司的CosmeTox：采用了离子纳米粒子技术。
Revance Therapeutics公司的外用daxibotulinumtoxinA（RT-001）：采用了一种专有的载体肽。
Allergan公司（前身为Anterios公司）的ANT-1207：采用了一种基于纳米乳液的纳米颗粒给药系统。
以淡纹抗皱为主要目的的肉毒项目，已经连续好多年成为了中国微do用户最偏好的项目之一。根据国际美容整形外科学会ISAPS发布的Global Survey 2023数据，2023年全球共进行肉毒抗皱项目约888万例，占非手术项目的46.3%，位居项目非外科手术处理类榜首。
这次，修丽可给到了2项准专利配方：其中2%六胜肽PRO+2%类蛇毒肽的组合，高度模拟肉毒抗皱原理，2%六胜肽PRO抑制乙酰胆碱释放，2%类蛇毒肽阻碍乙酰胆碱结合，2大抗皱肽组合有效阻断面部肌肉神经递质的释放和传递，在表情时抑制纹路的产生，视觉上就会有抚纹抗皱的效果，对动态纹特别是抬头、眉间、川字纹效果会特别好。
另一个准专利配方5%PHA+5%烟酰胺+1%藻类提取物那就更厉害了，修丽可最擅长的灵魂复配，不仅能在很短时间内快速明显地改善肤色与光泽，这里面5%PHA促进表皮角质代谢，帮助稳定产品pH值，还能促进美白黄金浓度的5%烟酰胺更好吸收，加上1%藻类提取物修护肤质。我自己用下来一个非常明显的体会就是提亮肤色还有嫩肤效果非常好，针对皮肤老化带来的肤质粗糙干柴，表皮的一些干纹细纹，用这瓶很快能看到改变。
尤为出色的是，这三大复配淡纹成分与前面的配方相结合，一整个如虎添翼，抗皱火力全开！配方机理上做到了全链路覆盖皱纹形成链路，从轻微干纹细纹、动态表情纹到顽固静态纹的广泛范畴都不在话下。所以不仅能快速改善抬头、眉间、鱼尾纹，连眼下细纹，还有顽固静态纹，特别像淡纹老大难的法令纹、木偶纹，这瓶抗皱精华都能管！真正意义上的全脸全面长效淡纹。这也是为什么说当修丽可下场做抗皱淡纹，行业都要抖三抖，不仅灵感源于肉毒项目，又有全面长效的淡纹实力，还更安心。
关键是，可以安心涂抹！我不敢打肉毒很重要一个原因就是常规项目后的两周内容易五官乱飞，还有如果用在额头的话，非常容易压眉毛显得脸很怪……像我这种经常有上镜还有线下活动需求的，真的要挑时间，不然分分钟被人看出打了，还不敢多打，总怕脸僵了……
现在有了修丽可抗皱精华，终于无痛无痕真淡纹强抗皱！质地上也是我很喜欢的凝露质地，流动性比一般的A醇类精华高很多，然后不刺激不黏腻，这点A醇还真比不了。上脸非常清透，虽然有二代果酸PHA，但很温和，还有藻类提取物舒缓皮肤。修丽可说做过测试，用完它再测TWEL皮肤屏障数据非常好，所以敏感肌也可以放心使用。
因为听说这瓶抗皱精华非常温和，然后也可以很好地改善肤质，所以全脸用+重点淡纹部位加强。事实上真的很好用，质地很轻盈，吸收非常快，不油不闷，即使后续马上化妆也不会搓泥，比之前试过的很多抗老精华都要好。加上本身A醇非常容易不耐受，但连续用修丽可抗皱精华的日子里，皮肤很稳定，包括眼下和眼皮都能用。值得一提的是强大的嫩肤效果，明显感觉皮肤比之前水润光滑了，又软又亮！
最最惊喜的还是看得见的淡纹！不像很多抗皱精华，淡纹淡了个寂寞。我是打过肉毒的人，但肉毒对像法令纹，木偶纹这种静态纹肉毒不行，要玻尿酸。修丽可抗皱精华不仅对表情纹效果很明显，我喜欢无意识皱眉，川字纹很重，这段时间用下来明显觉得眉间这一块平了不少，不再是“一脸苦恼”，还有眼下的小细纹都淡了。
但最最满意的还是顽固的静态纹，法令纹和嘴角纹真的能淡！我认真对比过了，像法令纹周围的毛孔很明显更加细腻收紧，皮肤变得更加光滑有弹性，然后侧面看面中这块的塌陷鼓起来了，视觉上皮肤“嘭”起来把法令纹都给填平了不少，所以就觉得抗皱效果很好，人看起来年轻而且状态好很多。
相信坚持用下去效果会更好。所以我决定了，年前的补肉毒计划取消，把抗皱淡纹重任交给修丽可。就像小茂老师说的，护肤长期主义！
当修丽可下场做抗皱，一整个拔高行业标准～强烈推荐你们试试，不管是本身怕做项目的，还是用不了A醇的，或者配合项目后维持效果，这瓶都是天克皱纹般的存在。推荐配合他们家的产品组合使用，记得用在紫米精华之后，后续可以搭配A.G.E.面霜，效果贼好。
