南加州大学干细胞研究小组在《美国科学院院刊》上发表了一项新研究，该研究确定了关键基因调控因子，这些因子可使一些失聪动物（包括鱼和蜥蜴）自然再生听力。该研究结果可指导未来刺激听力丧失和平衡障碍患者感官听觉细胞再生的努力。
在斑马鱼内耳中，一种被称为支持细胞（洋红色）的细胞会生成新的感官听觉细胞（蓝色）。这项研究揭示了一组 DNA 控制元件，这些元件对于支持细胞在斑马鱼、蜥蜴和其他再生物种受伤后再生毛细胞至关重要。图片来源：Tuo Shi/Crump 和 Lozito 实验室/USC 干细胞该研究由南加州大学凯克医学院的第一作者 Tuo Shi 和共同通讯作者 Ksenia Gnedeva 和 Gage Crump 领导，重点研究内耳的两种细胞类型：检测声音的感觉细胞和创造感觉细胞可以繁荣生长的环境的支持细胞。在鱼类和蜥蜴等再生能力极强的物种中，支持细胞在受伤后也能转化为替代感觉细胞——而人类、小鼠和所有其他哺乳动物都不具备这种能力。为了更好地理解这一非凡的再生过程，科学家们确定了在再生物种的支持细胞中如何重新激活通常只存在于感觉细胞中的基因。为了实现这一目标，科学家们确定了再生斑马鱼和绿安乐蜥内耳的感觉细胞和支持细胞中基因组的折叠方式。然后，他们将斑马鱼和绿安乐蜥的感觉基因 DNA 控制元件与小鼠的感觉基因 DNA 控制元件进行了比较，小鼠在受伤后无法更换感觉听觉细胞。南加州大学干细胞生物学和再生医学系教授克伦普说：“通过比较两种不同的再生脊椎动物——斑马鱼和蜥蜴——与小鼠等非再生脊椎动物，我们发现了一些对于通过替换感觉细胞来恢复某些脊椎动物听觉至关重要的东西。”他们的实验揭示了一类被称为“增强子”的 DNA 控制元素，这些元素在受伤后会扩增一种名为 ATOH1 的蛋白质的产生，进而诱导一套制造内耳感觉细胞所需的基因。科学家利用基因编辑工具 CRISPR 删除了斑马鱼中的五个增强子，从而损害了发育过程中听觉细胞的形成及其受伤后的再生。Crump 表示：“过去，删除单个增强子通常不会产生太大影响。但通过靶向斑马鱼的所有五个增强子，我们发现了它们在发育和再生中的关键作用。”有趣的是，尽管斑马鱼在一种特殊的水生器官——侧线中也拥有相同类型的感觉细胞，可以感知水流和压力，但基因缺失只影响其内耳中的细胞。研究人员发现，小鼠拥有相同的增强子，这些增强子在胚胎发育过程中活跃于祖细胞中，这些祖细胞会形成内耳的感觉细胞和支持细胞。然而，只有鱼类和蜥蜴等可再生物种才能将这些增强子保持在开放配置中，直到成年，从而保留其替换受损感觉细胞的能力。“我们发现，再生脊椎动物中的姊妹细胞类型从发育到成年阶段都保持开放的增强子，从而使这些相关细胞在受损后能够相互替代，”Crump 说。“未来，可以通过有针对性的策略在人类内耳中打开这些增强子，来增强我们的自然再生能力并逆转耳聋。”更多信息：Gnedeva, Ksenia et al, Long-range Atoh1 enhancers maintain competency for hair cell regeneration in the inner ear, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2418098121. doi.org/10.1073/pnas.2418098121
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