导读
正文
Suzuki交叉偶联反应是合成联芳基骨架的重要方法，因此得到了化学家们的广泛应用（Fig. 1）。其中包括邻甲基苯腈（OTBN）（一种用于生产缬沙坦等沙坦高血压药物的中间体）的合成以及用于作物保护的广谱杀菌剂valsartan和boscalid的合成均涉及使用Suzuki交叉偶联反应。然而，目前绝大多数Suzuki交叉偶联反应使用钯催化剂，这在反应成本、可持续性和毒性中存在一定的不足。因此，发展廉价金属催化的Suzuki交叉偶联反应具有重要意义。最近，英国布里斯托大学Robin B. Bedford课题组发展了首例铁催化芳基氯与芳基硼酸酯的Suzuki交叉偶联反应。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。
（图片来源：Nat. Catal.）
首先，作者以氯苯1a和有机锂试剂活化的芳基硼酸酯2a作为模板底物对此转化进行探索（Fig. 2）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1a（1.0 equiv），2a（2.5 equiv），FeBr3（10 mol%），Imes-HCl（10 mol%），MgBr2-OEt2（20 mol%），MeMgBr（10 mol%），在2-MeTHF/1,4-二氧六环（1:1）中100 oC反应2小时，可以以61%的GC产率和60%的分离产率得到相应的Suzuki交叉偶联反应产物3a。与此同时，作者还以35%的产率得到了硼酸酯自偶联产物4a。
（图片来源：Nat. Catal.）
在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Fig. 3）。实验结果表明，此转化具有良好的官能团兼容性和底物适用性，以32-89%的产率得到相应的产物3a-3z, 3aa-3ag。芳基氯化物对位上的吸电子基和给电子基均具有良好的耐受性，并且通常比未取代的底物产生更高的收率（3b-3j）。当在邻位上引入大位阻取代基并不会影响反应活性（3r，3t和3u），但是2,6-二甲基苯基取代基会导致交叉偶联产物3v的产率降低。此外，芳基氯底物上的酰胺基和酯基官能团可以兼容，但酮或醛基却不能兼容。连有二级或三级氨基的芳酰氯底物可以顺利实现转化（3i，3j和3q），但一级苯胺不能得到所需的产物；同样，连有无保护的苯酚基和苯硫酚基底物也不能兼容。此外，一系列杂芳基氯也能很好的实现偶联，以22-87%的产率得到相应的产物3ah-3aw（Fig. 4）。其中包括吡啶、嘧啶、噻唑、咪唑、吲哚、噻吩、苯并噻唑、喹啉等一系列杂环骨架均可兼容。相比之下，芳基硼酸酯上的杂环是不耐受的，基于3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、7-喹啉基或2-苯并呋喃基的硼酸酯底物均没有得到期望的产物。
（图片来源：Nat. Catal.）
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接下来，作者对与催化剂的活化机理进行了探索（Fig. 5）。实验结果表明，格氏试剂的作用是使配体前体去质子化，而不是还原铁预催化剂。不同预催化剂浓度下3a的形成随时间的变化在图中清晰的表明，交叉偶联产物的形成存在诱导期，而自偶联产物的形成则没有这种延迟，这与预催化剂的活化是通过一个还原过程相一致，即由与2a的反应触发。此外，作者通过8.3 mM预催化剂浓度下标准反应中3a和4a生成的叠加图，以及在相同条件下不存在氯苯时的4a生成的图进行对比得出交叉偶联反应中的最低氧化态可能是Fe(I)。
（图片来源：Nat. Catal.）
接下来，作者使用Fig. 6a所示的反应进行了线性自由能研究，且交叉偶联反应的结果总结在Fig. 6b和6c中。Fig. 6b表明，除缺电子的例子（对氯三氟甲苯）外，所有对未取代的芳基氯的在形成交叉偶联产物3时的速率呈正Hammett依赖关系。反应速率常数（ρ）为0.7，与芳基卤化物与镍的氧化加成相比是相当低的。这表明，与镍相比，氧化加成过程中原位碳上负电荷的积累在铁上的作用要小得多，或者相对速率的趋势并不是C-Cl键活化的反映，而是表明在催化循环的后期，芳基配体（源自芳基氯）对铁中心的影响。Fig. 6c展示了对位取代芳基硼酸酯2的交叉偶联速率的变化。其中富电子亲核试剂显示负ρ值（−3.4），而缺电子底物显示正ρ值（0.5）。且在自偶产物的形成过程中也可以看到类似的情况。
（图片来源：Nat. Catal.）
接下来，作者在Fig. 7a，b中展示了通过计算研究的对简化的单金属催化循环中交叉偶联反应的关键步骤，即氧化加成到Fe(I)或Fe(0)中心，随后经历转金属化和还原消除，或与Fe(I)经历转金属化和随后的氧化加成以及还原消除。在所有情况下，在单核或双核铁中心的氧化加成都被经历了经典的双电子过程。虽然作者不能完全排除芳基氯的氧化加成是通过上述一种或多种途径中的自由基过程发生的可能性，但自由基捕获实验表明不太可能涉及自由基过程。Fig. 7c显示了Fe(I)-Fe(III)路径的S = 1/2, S = 3/2和S = 5/2途径，其中Fe(I)的氧化加成发生在转金属化之前。很明显，S = 1/2途径可以忽略不计，因为所有中间产物和过渡态的能量都比下一个最高能量路径中的等效物种高得多。Fe(III)中间体IE也可以通过另一种途径得到，即通过与Fe(I)进行转金属化后与芳基氯发生氧化加成，此转化（S = 3/2途径）起始于中间体HSIA（Fig. 7d）。此外，作者还计算了单核Fe(0)-Fe(II)路径，其中Fe(II)的第一次转金属化得到二氯化铁中心比第二次转金属化得到Fe(II)ClPh中心要稍微容易一些（Fig. 8）。
（图片来源：Nat. Catal.）
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总结
