呼吸道合胞病毒（RSV）是一种常见的病毒，尤其对婴幼儿的健康构成严重威胁。全球范围内，60 月龄以下婴幼儿中 RSV 相关急性下呼吸道感染发作频繁，死亡事件也时有发生，且再感染率在各生命阶段都较高。在新冠后疫情时期，RSV 感染更是备受关注。
一、RSV 与哮喘的紧密联系
呼吸道病毒感染常常是哮喘发作的诱因，在年轻喘息儿童中，RSV 是关键病原体之一。现有研究表明，RSV 与哮喘的发生发展是易感基因与环境相互作用的结果。例如，GADD45A、GYPB、MS4A3、NFE2、RNASE3、EPB41L3、CEACAM6 和 CEACAM3 等 RSV 相关基因就与哮喘恶化显著相关。众多临床研究也发现，针对 RSV 进行免疫预防能够改变机体与哮喘相关的免疫特性，从而降低反应性气道疾病的发生风险。
二、RSV 病毒的特性
RSV 属于肺炎病毒科和正肺炎病毒属中型单链 RNA 病毒，其基因组被包裹在脂蛋白包膜中。包膜上的跨膜蛋白有着重要作用，糖蛋白（G）可帮助病毒附着于宿主细胞，并且是宿主免疫反应的重要靶标；融合蛋白（F）则有利于病毒穿透并与邻近细胞融合。RSV 具有 A 型和 B 型两种抗原亚型，不过亚型的区别与疾病严重程度并无关联。值得注意的是，婴儿即便在经胎盘获得抗体的情况下仍可能发生感染，且一生中可多次被感染，这表明 RSV 具有逃避宿主免疫反应的能力，抗原变异性可能是其中的关键因素。
三、RSV 免疫治疗的两种方案
目前，RSV 免疫治疗主要有被动免疫和主动免疫两种方案。
（一）被动免疫
被动免疫是通过给予含有特定抗体的制剂来提供暂时的免疫保护，这些抗体通常从献血者中提取的免疫球蛋白制备而来。当前在临床和临床前期应用的主要有帕利珠单抗、尼舒伊单抗、莫他威单抗等。
1. 帕利珠单抗：1998 年 6 月获得美国食品和药物管理局（FDA）许可，是目前唯一临床可用的免疫预防药物。它能够与 RSV 的 F 蛋白结合，进而阻止病毒进入宿主细胞及进行复制。一项 3 期临床试验显示，对早产儿每月肌肉注射帕利珠单抗进行预防，可使 RSV 住院率比接受安慰剂的患者减少 55%。在日本的一项多中心、非对照、开放标签的 2 期临床试验中，23 名 2 岁以下有基础疾病的患儿间隔 30 日注射一次帕利珠单抗，共 4 次，观察至最后一次注射后三十日，血药浓度始终保持在有效治疗浓度。试验期间，大部分不良事件被评定为 2 级（CTCAE），未出现药物不良反应，也没有因不良事件中断治疗的情况。
2. 尼舒伊单抗：其作用机制同样是与 RSV 的 F 蛋白结合，阻止病毒进入细胞并复制。近年的一项随机分组临床试验表明，对于满 35 周产的 1 岁以内婴儿，尼舒伊单抗的总有效率约为 74.5%。它的平均半衰期为 68.7±10.9 天，相比帕利珠单抗，半衰期更长。在实验组和安慰剂组中，分别有 6.8%和 7.3%的婴儿报告了严重不良事件。在针对心、肺基础病患儿及早产儿的 2 - 3 期临床试验中，尼舒伊单抗的安全性与帕利珠单抗相似。
3. 莫他威单抗：这是一种新的单克隆抗体解决方案。与帕利珠单抗和尼舒伊单抗的全身用药方式不同，它更贴合 RSV 局限于呼吸道的特点。因为子代 RSV 病毒颗粒主要由呼吸道上皮释放到覆盖上皮的气道粘液中，莫他威单抗可在气道粘液中形成 Fc - 粘蛋白交联，从而高效捕获病原体。在小鼠模型里，它能快速清除小鼠肺中的 RSV，在棉鼠模型中，鼻内给药可使肺泡灌洗液、肺组织 RSV 滴度显著降低。虽然与帕利珠单抗组相比下降比例存在统计学差异，但由于啮齿动物鼻内给药存在固有缺陷，不能确凿证明其粘液捕获的额外优势。在临床试验中，莫他威单抗显著降低了机械通气及 ICU 使用率，在降低机械通气使用率方面优于帕利珠单抗，不过莫他威单抗组报告了显著的皮肤反应，这限制了它进入临床决策的应用。
需要注意的是，目前的单克隆抗体仅作为预防手段使用，对于已经感染 RSV 的患者，在病死率、住院天数和不良事件数等方面，使用单克隆抗体组和安慰剂组之间并没有显著差异。
（二）主动免疫
主动免疫是通过接种疫苗来激发人体自身免疫系统产生抗体，以对抗病毒感染。但目前暂无商业化的适用于临床的疫苗。现阶段已开发出基于 RSV 预融合 F 蛋白的二价 RSV 疫苗（RSVpreF），这类疫苗针对 24 至 36 孕周的孕妇，能够引发中和抗体反应，并有效地经胎盘转移，对降低新生儿患严重 RSV 下呼吸道感染的风险有一定作用，且之前被认为安全性良好。然而在最新的 3 期临床试验中，该疫苗疑似引起了早产率的提高，所以暂时不具备纳入婴幼儿临床使用的资格。
四、RSV 免疫治疗的现状与展望
RSV 是婴幼儿哮喘前期状态的重要危险因素。考虑到其季节性感染特点和较高的感染率，预防 RSV 感染对预防婴幼儿哮喘的发生发展具有重要意义，这有助于减轻公众的健康负担。当前，免疫治疗是预防 RSV 感染研究的热点领域，在被动免疫和主动免疫方面均有研究在持续推进。
在被动免疫方面，现有的多种针对 RSV 病毒融合蛋白（F）的单克隆抗体制剂各有特点。帕利珠单抗已在全球多个国家和地区投入使用，尼舒伊单抗和莫他威单抗在某些性能参数上表现出优势，但它们都还未完成临床试验或存在安全性等问题有待解决。
在主动免疫方面，针对 RSV 的疫苗临床试验正在进行中，不过至今仍未有商业化剂型问世。
目前各项试验都存在一些缺陷，例如药剂价格昂贵、覆盖年龄段有限、样本量不足、结果标准不统一等，还需要更多的试验数据来支撑研究。同时，多项试验中都观察到了不良反应事件，其安全性必须得到高度重视。
尽管如此，RSV 的免疫治疗领域仍然有着广阔的前景。综合它与哮喘发生发展之间的显著关联性，RSV 的免疫预防进展将为哮喘的管理开辟全新的途径，有望在未来为婴幼儿哮喘的预防和控制带来重大突破，让我们拭目以待相关研究的进一步发展成果，也期待更安全、有效、经济的 RSV 免疫治疗方法能够早日应用于临床实践，造福广大婴幼儿。
