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来源：iNature
睡眠可以稳定记忆，便于巩固，但如何在睡眠期间修改特定的恐惧记忆仍不清楚。
2024年10月9日，香港大学赖秀芸、胡晓晴共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Selective Modulation of Fear Memory in Non-Rapid Eye Movement Sleep”的研究论文。该研究报道，使用靶向记忆再激活(TMR)来重新激活非慢波睡眠(NS)中的先前恐惧学习经验会抑制恐惧记忆巩固，而慢波睡眠(SWS)期间的TMR会增强小鼠的恐惧记忆。
在睡眠期间重放条件刺激(CS)会影响睡眠纺锤波的发生，导致NS和SWS中慢振荡纺锤波(SO-纺锤波)耦合分别减少或增强。在TMR期间对额叶联合皮层(FrA)中的锥体神经元进行光遗传学抑制，通过调节SO-纺锤波耦合消除了NS-TMR和SWS-TMR的行为效应。值得注意的是，FrA中L2/3锥体神经元的钙成像显示，SWS期间的CS选择性地增强了先前在恐惧条件作用期间激活的神经元(FC+神经元)的活动，这与CS诱发的纺锤波功率谱密度显着相关。有趣的是，这些TMR诱导的FC+神经元钙离子活性变化与小鼠的冻结行为进一步相关，表明它们有助于巩固恐惧记忆。研究结果表明，TMR可以选择性地削弱或增强恐惧记忆，与调节SO-主轴耦合和非快速眼动(NREM)睡眠阶段FC+神经元的重新激活相关。
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睡眠有助于学习和记忆巩固。在睡眠期间，参与清醒体验的神经元在大脑皮层和皮层下的各个区域被重新激活。神经元重新激活，以及睡眠期间的节律性振荡模式，例如慢振荡(SO)、睡眠纺锤波和尖波涟漪，是促进记忆巩固和信息整合的关键机制。有趣的是，睡眠还提供了一个独特的时间窗口来使用一种称为靶向记忆再激活(TMR)的技术来修改特定记忆，其中清醒学习相关的感官线索被重播到睡眠大脑以重新激活其相关记忆。在人类中，学习后非快速眼动(NREM)睡眠中的TMR通过SO-纺锤波耦合促进记忆巩固，包括空间导航、运动序列学习和陈述性记忆。
然而，在人类和啮齿动物的恐惧或负面情绪记忆中，NREM睡眠中的TMR效应相反。在人类研究中，在慢波睡眠（SWS，即NREM的N3亚阶段）期间再次接触与先前恐惧学习相关的气味线索会削弱恐惧记忆。相反，另一项研究表明SWS-TMR改善了负面记忆的表现。同样，啮齿动物研究也揭示了相反的结果。在学习后立即进入NREM睡眠的TMR后，接受足部电击和条件刺激（例如听觉音调）之间的联想学习的小鼠对条件刺激的反应显著减少（即冻结时间减少）。在另一项研究中，恐惧条件化24小时后接受NREM-TMR反而强化了小鼠的恐惧记忆。虽然这些相反的发现可能归因于TMR给药时间窗口不同（学习后立即与24小时睡眠），但不同NREM亚阶段（非慢波睡眠(NS)或SWS）期间的TMR是否会影响恐惧记忆尚未得到研究。有趣的是，另一项研究进一步表明，大鼠在学习后SWS期间进行选择性TMR显著增加了恐惧条件反射后的冻结时间，进一步凸显了考虑不同NREM子阶段的重要性。
睡眠子阶段的分类。（图源自Advanced Science ）
此外，除了行为表现之外，TMR如何影响突触可塑性和神经元活动，以及这些活动如何影响记忆巩固仍不清楚。不同的NREM睡眠亚阶段具有不同的神经活动模式，例如神经振荡的比例和动态不同，这对于记忆巩固至关重要。因此，作者在这里使用经典的听觉提示恐惧条件来研究NREM睡眠不同亚阶段的TMR对小鼠动物行为、神经振荡和特定神经元反应的影响。
原文链接：
Zheng Q, Huang Y, Mu C, Hu X, Lai CSW. Selective Modulation of Fear Memory in Non-Rapid Eye Movement Sleep. Adv Sci (Weinh). 2024 Oct 9:e2400662. doi: 10.1002/advs.202400662. Epub ahead of print. PMID: 39382074.
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