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来源：iNature
生长抑素受体（SSTRs）在生物学中发挥着重要作用，例如负调节激素释放和细胞增殖，使其成为治疗内分泌疾病，特别是神经内分泌肿瘤的理想靶点。尽管已有多种模仿内源性配体生长抑素的全激动剂，但由于缺乏对不同SSTR亚型配体识别和调控的分子理解，开发更有效和更安全的生长抑素治疗仍然受限。
2024年10月3日，上海交通大学孙舒扬，庄友文和中国科学院大学徐华强共同通讯在PNAS 在线发表题为“Selective ligand recognition and activation of somatostatin receptors SSTR1 and SSTR3”的研究论文。该研究报告了四种冷冻电子显微镜结构，展示了通过不同激动剂激活的Gi耦合SSTR1和SSTR3，包括FDA批准的全激动剂pasireotide以及选择性小分子激动剂L-797591和L-796778。
作者的结构揭示了pasireotide在SSTRs中的保守识别模式，这归因于与一个保守的延伸结合口袋的结合，这与SST14、奥曲肽和兰瑞肽不同。结合突变分析，作者的结构进一步揭示了SSTR1和SSTR3中配体结合口袋的动态特征，以适应不同的激动剂，关键的配体选择性决定因素分布在不同SSTR亚型的正位口袋中，以及受体激活的多样性和保守性的分子机制。作者的研究为合理设计亚型选择性的SSTR配体提供了框架，并可能促进针对SSTR的药物开发，改善治疗效果并减少副作用。
生长抑素（SST）是一种已知具有广泛抗分泌作用的激素肽，存在两种活性同种型，分别为SST14和SST28，这两种同种型在人体中广泛分布，尤其是在中枢神经系统（如大脑皮层、垂体和下丘脑）以及外周组织（如胰腺和消化道）中。SST负调节多种激素的分泌，包括生长激素、胰岛素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素和胆囊收缩素。SST的生物功能通过激活人类生长抑素受体（SSTRs）介导，这是一组由五个成员（SSTR1-SSTR5）组成的A类G蛋白偶联受体，它们通过与抑制性G蛋白（Gi）结合将信号传递到细胞内。这五种SSTR进一步根据序列同源性和药理特性分为两类：SRIF1（SSTR2、3、5）和SRIF2（SSTR1、4）。
每种SSTR亚型调节不同激素的分泌。例如，生长激素的分泌由SSTR2、SSTR3和SSTR5双重调节；胰岛素的分泌受到SSTR1、SSTR2和SSTR5的抑制，而胰高血糖素的分泌主要由SSTR2下调。广泛的激素调节效应使SSTR成为治疗异常激素过度分泌疾病（如肢端肥大症和库欣综合症）的理想靶点。然而，SST的超短半衰期（<3分钟）限制了其临床使用，促使开发长效SST类似物。目前已经开发出几种长效SST类似物，包括用于肢端肥大症的一代SST类似物奥曲肽和兰瑞肽，以及用于库欣综合症的二代SST类似物pasireotide。这些SST类似物保留了两个关键药效团残基（Trp-Lys），与SST相比显示出显著延长的半衰期和稳定性。奥曲肽和兰瑞肽对SSTR2具有高亲和力，对SSTR3和SSTR5的亲和力较低，而pasireotide对所有亚型（除SSTR4外）均具有高亲和力。然而，当前SST类似物的临床应用伴随有限的疗效和一些副作用，如高血糖、甲状腺功能减退和胆囊结石。这些副作用可能是由于SST类似物对不同SSTR亚型的选择性差，导致对非病理性激素分泌的抑制。
L-797591 在 SSTR1 中的结合口袋（图片源自PNAS ）
针对SSTR的药物发现一直在寻求具有延长半衰期、口服生物利用度和对SSTR亚型高选择性的低分子激动剂。L-797591和L-796778是通过组合化学和高通量筛选鉴定出的两种小分子SSTR激动剂，分别显示出对SSTR1和SSTR3的选择性活性。尽管近期对SSTR2和SSTR4的配体结合及药理结构机制进行了广泛研究，但对于其他SSTR亚型如何被特定配体识别和选择性激活的了解仍然较少。
在本研究中，作者确定了活性SSTR1-Gi和SSTR3-Gi复合物与全激动剂pasireotide及其选择性小分子L-797591和L-796778的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构。结合功能分析，这些结构揭示了pasireotide在SSTR1和SSTR3中的保守结合模式，并提供了关于SSTR亚型选择性配体识别和受体激活特征的关键见解。
原文链接：
Wang Y, Xu Y, Wang Y, Zhang J, Chen L, He X, Fan W, Wu K, Hu W, Cheng X, Yang G, Xu HE, Zhuang Y, Sun S. Selective ligand recognition and activation of somatostatin receptors SSTR1 and SSTR3. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Oct 8;121(41):e2400298121. doi: 10.1073/pnas.2400298121. Epub 2024 Oct 3. PMID: 39361640.
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