Sci Bull:浙大杨巍团队揭示TRPM2离子通道配体激活模式的演化历程

学术   2024-10-16 00:01   陕西  

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蛋白质从其祖先形式过渡到当前形式,通常伴随着功能的增加或减少、寡聚体状态的改变或底物特异性的变化。蛋白质的氨基酸替换与其功能改变息息相关,在物种的演化和环境适应中起着关键作用。了解某类蛋白质氨基酸组成和结构的演化历程,以及这种变化与其功能演化的关系,对蛋白质的结构和功能研究十分重要,也有利于加深对生命活动基本过程的认识。


近日,浙江大学一带一路国际医学院/附属第四医院杨巍教授团队在Science Bulletin在线发表题为Evolutionary trajectory of TRPM2 channel activation by adenosine diphosphate ribose and calcium”的研究论文,通过对蛋白质序列的分子进化分析,结合点突变和膜片钳等技术手段,系统性地揭示了TRPM2离子通道配体激活模式的演化历程,发现了TRPM2通道从海葵,青鳉鱼,斑马鱼到人类历经了三个阶段演变,为其他转运蛋白、通道蛋白的分子演化研究提供了新思路。


TRPM2是一种可通透钙离子的非选择性阳离子通道,介导了氧化应激相关疾病如缺血再灌注损伤、糖尿病和神经退行疾病等。TRPM2作为最古老的离子通道之一,不仅在早期后生动物(如单细胞原生动物)和海葵等动物中有表达,也广泛存在于包括无脊椎动物和脊椎动物在内的所有后生动物中,十分适合用于研究TRPM家族乃至TRP离子通道超家族演化历史。

研究团队系统分析了从无脊椎动物到脊椎动物280多个物种的TRPM2蛋白质序列,结合实验证据,首次提出了TRPM2通道被ADPR和Ca2+激活的模式演化经历了三个阶段:(1)以海葵TRPM2 (nvTRPM2)为代表的,存在于无脊椎动物中的简单模式;(2)以青鳉鱼TRPM2(olTRPM2)为代表的,存在于软骨鱼和绝大多数硬骨鱼中的中间模式;(3)以小鼠、人TRPM2(mmTRPM2,hsTRPM2)为代表的,广泛存在于少数硬骨鱼类,以及两栖类、爬行类、鸟类和哺乳类中的复杂协同模式。

此外,研究团队发现的以青鳉鱼TRPM2(olTRPM2)为代表新群体(intermediate TRPM2)具有新颖的门控模式,填补了TRPM2通道门控演化的缺失环节。该研究还指出,一个重要位点的许可突变(对应于hsTRPM2 1349位点)指示了通道C末端的NUDT9-H结构域能否作为配体结合位点参与通道激活,该位点由祖先形式的天冬氨酸D变为组氨酸H时,通道C末端的NUDT9-H结构域获得了参与通道激活的能力。该事件发生于约3.5-4.3亿年前,脊椎动物从水生到陆生过渡的时期。研究人员推测环境中的氧气水平可能在TRPM2通道的演化中发挥重要作用。总之,该研究可以为其他离子通道和受体蛋白的分子进化研究提供新范式。

模式图 TRPM2离子通道配体激活模式的演化历程

浙江大学医学院蛋白质平台的马骋博士,浙江大学基础医学院博士生骆燕萍张聪毅为该文共同第一作者,浙江大学一带一路国际医学院/附属第四医院杨巍教授为通讯作者。该研究得到了浙江大学医学院张国捷教授,英国利兹大学/新乡医学院江林华教授,浙江大学医学院杨帆教授,罗建红教授和余沛霖教授等的大力支持。
END

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.04.052




参考文献

Ma C, Luo Y, Zhang C, Cheng C, Hua N, Liu X, Wu J, Qin L, Yu P, Luo J, Yang F, Jiang LH, Zhang G, Yang W. Evolutionary trajectory of TRPM2 channel activation by adenosine diphosphate ribose and calcium. Sci Bull (Beijing). 2024 Sep 30;69(18):2892-2905. doi: 10.1016/j.scib.2024.04.052. Epub 2024 Apr 26. PMID: 38734586.


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