子宫腺肌症又被称为“不死的癌症”，这种良性妇科疾病的特征是子宫内膜组织侵入子宫肌层，导致痛经、经量过多及生育能力下降等症状[1, 2]。它影响着约20.3%的不孕女性，给临床管理带来了巨大挑战。虽然手术治疗如子宫腺肌病灶切除术可改善生育结果，但这些治疗也存在增加妊娠后子宫破裂风险的隐患[3]。因此，药物治疗成为主要手段，包括口服避孕药、孕激素、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）和左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUS）。
在众多治疗选择中，GnRH-a（如戈舍瑞林）因其快速缓解疼痛、调节月经过量和减小子宫体积的作用而备受关注。然而，现有指南建议在月经期间启动GnRH-a疗法，这与临床实践有所“脱节”[4]。许多子宫腺肌症患者在就诊时并不处于经期，这一现象与该疾病的慢性特征相符，给治疗方案的制定带来了挑战。
目前，关于GnRH-a疗法在月经周期中的最佳启动时机及其对治疗结果的影响，仍存在许多争议。本文将探讨子宫腺肌症的治疗现状，并展望未来发展趋势，旨在为临床医生制定治疗策略提供参考。
现况初探：GnRH-a子宫在腺肌症治疗中的应用探讨
子宫腺肌症不仅会导致痛经和月经过量，还可能影响女性的生育能力[1, 2]。研究显示，使用GnRH-a治疗后，药物与垂体上的GnRH受体结合，会出现暂时性雌激素水平升高（点火效应），随后由于垂体上的受体会下调且被药物占据，从而出现持续性低雌激素状态，但现有研究对GnRH-a治疗时机的探讨相对匮乏。作为一种合成的促性腺激素释放激素（LHRH）类似物，在当前的临床实践中，醋酸戈舍瑞林常以每月3.6mg的剂量皮下注射用于腺肌症的治疗[4, 5]。
《英国国家处方集》（BNF）[6]建议首次注射应在经期期间或经期刚结束时进行。然而，实际临床中许多患者于非月经期就诊，并不符合这一时间窗口。这一现状凸显了现有治疗指导方针与实际应用之间的差异，尤其是在GnRH-a使用时机的选择上。该问题引发了深思：是否可以在非经期启动GnRH-a疗法，同时保持良好的临床疗效?
为探讨上述问题，山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院） 王国云教授团队开展了一项前瞻性研究，评估在不同月经周期阶段启动GnRH-a治疗绝经前子宫腺肌症患者的临床疗效[7]。通过分析研究发现，GnRH-a在不同时期启动治疗的疗效存在一定差异，为优化子宫腺肌症的个体化管理策略提供了新的视角。
研究解读：子宫腺肌症患者在不同月经阶段开始戈舍瑞林治疗的疗效和子宫出血模式[7]
该研究是一项前瞻性队列研究，旨在评估在不同月经周期阶段启动GnRH-a（戈舍瑞林）治疗对子宫腺肌症患者的临床疗效，并分析这种疗法对子宫出血发生率的影响是否存在差异。研究对象为18-50岁的绝经前女性，所有受试者均因痛经和/或月经过量就诊，并通过超声检查确诊为子宫腺肌症。
●入排标准与人群基线特征
纳入年龄在18至50岁之间、确诊为腺肌症的绝经前女性，这些患者均表现出痛经和/或月经过量的症状。排除有严重合并症或其他影响治疗结果疾病的患者。最终共纳入115名患者，根据就诊时的月经周期阶段，分为月经期组（n=32）、卵泡期组（n=40）和黄体期组（n=43）。在入组时，收集患者的一般人口统计学特征和疾病特征，包括年龄、体重指数（BMI）、CA125水平、血红蛋白（HGB）水平和痛经评分。
●研究设计与数据分析
每组患者均接受每月3.6mg的戈舍瑞林皮下注射，疗程为三个月（共三次注射）。在治疗开始前一周，进行血液学分析以评估HGB和CA125水平，并通过超声检查评估子宫大小。子宫体积的计算公式为：长度×前后直径×横径×0.523。数据分析采用R统计软件进行，评估数据的正态性，并使用单因素方差分析（ANOVA）和Kruskal-Wallis检验比较各组的基线数据和治疗效果。
●研究终点与结果
研究的主要终点包括子宫体积、痛经评分、CA125水平和HGB水平的变化，以及子宫出血的发生率和不良事件的发生情况（图1、表1）：
经过12周的治疗，所有组别的子宫体积、痛经评分、CA125水平显著下降，HGB水平显著上升，且不同月经周期阶段的治疗效果无显著差异。
具体结果显示，黄体期组的出血发生率显著高于月经期组（OR=4.33，95%CI 1.23–15.25，p=0.023），提示在该阶段启动治疗需谨慎。
在不良事件方面，三组间的发生率无显著差异，最常见的不良事件为出汗过多和潮热，发生率分别为60%-74.4%。
图1 展示了在不同月经周期启动戈舍瑞林治疗3个周期后的治疗效果。
（a-d）图中显示，无论腺肌症患者是在月经期、卵泡期还是黄体期开始3.6mg戈舍瑞林治疗，治疗后12周其CA125水平、痛经评分（NRS）、子宫体积和血红蛋白（HGB）水平都较治疗前有明显改善。蓝色柱代表治疗前，红色柱代表治疗12周后。
（e-h）图中比较了在不同月经周期开始3.6mg戈舍瑞林治疗3个周期后，CA125、痛经评分（NRS）、子宫体积和HGB的变化情况。蓝色代表月经期组，红色代表卵泡期组，黄色代表黄体期组。
表1 不同月经周期启动GnRHa与不同模型子宫出血的关系
立足实际：解析灵活应用GnRH-a的临床意义与挑战
既往，药物指南建议在经期期间开始戈舍瑞林[4, 5]。然而，该研究的结果表明，在非经期期间开始治疗同样具有可比的疗效。这一发现不仅挑战了当前的治疗模式，还为在临床实践中采用更灵活的治疗策略提供了依据。
GnRH-a的作用机制包括初期对促性腺激素释放激素受体的刺激，随后导致其下调，最终导致低雌激素状态[8]。在本研究中，无论患者处于月经周期的哪个阶段，连续3个月每月注射3.6mg戈舍瑞林都能显著缩小子宫体积、减轻痛经、改善血红蛋白水平，并降低CA125水平[7]。这与既往研究一致，所有患者在使用戈舍瑞林4周后，雌激素水平均被抑制至绝经后水平，大多数出现闭经[9]。这说明GnRH-a通过将雌激素水平降至绝经后范围，进而缩小腺肌病灶和减少子宫出血，从而改善贫血及相关症状。
GnRH-a能刺激垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），这种“点火效应”通常持续约2周[10]。随后，GnRH-a的持续作用会抑制LH和FSH的分泌，使雌激素水平降至绝经水平。在本研究中，无论戈舍瑞林何时开始使用，患者均经历了激素水平的先升后降，这可能导致持续数天或数周的子宫出血，直至子宫内膜在较低水平上趋于稳定。
有趣的是，研究发现，在月经期开始使用GnRH-a的患者，28天内的子宫出血率最低，而在黄体期开始治疗的患者出血率较高。这可能与两方面因素有关：
I.不同月经阶段子宫内膜厚度和血管化程度的差异；
II.排卵时间与GnRH-a注射时间的相对关系。
基线时，月经期组患者子宫内膜最薄、血管化最低，因此在开始使用GnRH-a后受激素影响较小，出血较少。相比之下，黄体期组患者因内膜较厚且血管丰富，更易受激素波动影响而出现较多出血。不过，在黄体期使用戈舍瑞林的患者，子宫出血可能与生理月经重叠，其出血率可能被高估。
这些发现凸显了子宫腺肌症治疗中激素相互作用的复杂性，提示在制定治疗方案时需要考虑患者的月经周期特点，采用个体化策略以提升疗效。未来的研究应进一步探讨GnRH-a在不同月经周期阶段起始治疗的长期影响，为临床治疗提供更明确的指导。
总之，本研究不仅深化了对子宫腺肌症治疗的理解，还为优化GnRH-a应用策略提供了新见解，强调了个体化方法在治疗中的重要性。未来的研究应关注长期疗效，并涵盖更广泛的人群特征分析，以更全面地把握腺肌症的最佳管理方案，根据患者需求制定个性化治疗。
教授，主任医师，博士研究生导师
山东省政府泰山学者特聘专家
山东省立医院妇科主任
现为中国医师协会微无创分会常委
中国女医师协会干细胞和免疫细胞专委会常委
中国医药教育协会妇科专委会常委
山东省医学会妇产科分会副主委
山东省医师协会妇产科医师协会副主委
山东省医师协会妇科微创医师分会主委
山东省医师协会妇产科医师分会子宫内膜异位症学组组长
山东省医师协会子宫内膜异位症培训基地主任
《山东大学学报（自然科学版）》、《现代妇产科进展》的编委
主要致力于子宫内膜异位症和子宫腺肌病的临床及基础研究。现主持国家重点研发计划子课题1项，国家自然科学基金面上项目6项，山东省自然科学基金重大基础研究项目1项，获得山东省自然科学二等奖1项及山东省科技进步三等奖1项
省部级课题9项，发表学术论文50余篇，SCI收录30余篇
参考文献：
