在美国国立卫生研究院（NIH）的一个小房间里，科学家们正在利用酒吧氛围研究热门减肥药物是否能抑制人们对酒精的渴望？
越来越多的动物研究和电子健康记录分析表明，最新一波的减肥药物——即胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，能够减少人们对多种物质的渴望或成瘾，从酒精到烟草。
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减肥药物的关键特性是，它们模仿天然GLP-1激素并激活靶向受体。但由于这些合成药物的作用时间更长，其效果远远超出了它们所模仿的激素。
人体内有两种天然的GLP-1系统：一个在肠道，一个在大脑。
①第一个系统：每餐后，肠道内衬的细胞会产生GLP-1。这会刺激胰腺释放胰岛素，从而有助于调节血糖水平、抑制食欲和减缓消化。
②第二个系统：仅在特定条件下才会激活，如大量进食后或对感染等应激源作出反应。在这种情况下，后脑（大脑后下方区域，包括部分脑干）中的神经元也会产生GLP-1，而且大脑中的许多神经元都有该激素的受体。这些神经元包括那些参与食欲控制、情绪调节、奖赏和运动功能的神经元。
研究人员已经证明，这两个系统通常不会相互作用。肠道激素释放到血液中后会迅速被代谢。相比之下，合成GLP-1药物（如司美格鲁肽和替西帕肽）在体内持续的时间更长——可长达一周或更长时间。这增加了它们进入大脑的机会。
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对抗欲望
尽管存在诸多未知，但有一点越来越清楚：减肥药物可能会以与抑制食欲相似的方式抑制成瘾。
为了控制食欲，动物研究表明，这些药物主要作用于下丘脑和后脑中神经元上的GLP-1受体。这些区域可调节饥饿、体温和心率等功能。药物还影响控制味觉、奖赏和价值感的神经通路，使个体可能不再有喝下一杯酒、再抽一支烟或再吃一片比萨来获取额外快感的冲动。
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减肥的益处
对于一些疾病而言，这些药物的益处直接来源于减肥。
图2 死于心血管原因，非致命性心肌梗死或非致命中风
②阻塞性睡眠呼吸暂停：减肥也是治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的有效方法，因为体重过重会导致颈部脂肪堆积，在睡眠过程中可能会暂时阻塞气道。一项针对替西帕肽的试验显示，该药物对阻塞性睡眠呼吸暂停有益。
③多囊卵巢综合征（PCOS）：此前已有研究表明，减肥和遵循健康饮食有助于减轻PCOS的症状，这种疾病与睾酮过多、月经不规律或闭经以及胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗是指身体细胞难以利用胰岛素从血液中吸收糖分（葡萄糖）。
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但有很多疾病的益处并不能用减肥来解释。
当免疫细胞涌向损伤或感染部位开始愈合过程时，会发生炎症。动物实验表明，作用于GLP-1受体的药物可以抑制肾脏、心脏和肝脏的炎症。该机制涉及大脑和周围器官，在身体许多部位的免疫细胞上都可以发现GLP-1受体。
去年的一项研究发现，在这些器官中，大脑中的GLP-1受体可能是发挥抗炎作用的原因。当研究人员使用基因方法或药物阻断动物大脑中的GLP-1受体时，GLP-1药物不再缓解多个组织的炎症，从而证实了这一联系。
①肾脏炎症：一项针对2型糖尿病和慢性肾脏病患者的临床试验发现，司美格鲁肽使严重肾脏并发症（包括透析和移植的需要）的风险降低了24%。该研究得出结论，肾脏保护机制与参与者体重的变化无关。相反，作者推测，该药物通过减少肾脏炎症而发挥作用。
图5 主要肾病事件、肾功能衰退
②脂肪性肝炎：在一项GLP-1药物治疗代谢功能异常相关脂肪性肝炎患者的临床试验中，接受该药物治疗的参与者中，47%~62%（取决于接受的剂量）的病情有所改善。
图6 MASH中的组织学改进、肝脏脂肪含量至少减少30%
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GLP-1药物的抗炎作用或许也能解释，其如何缓解帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的症状。目前批准用于治疗这些疾病的药物并未针对这些疾病特征性的脑部过度炎症。
Tom Foltynie研究表明艾塞那肽在动物模型中具有神经保护作用。Foltynie表示，帕金森病部分是由神经元线粒体功能障碍引起的，线粒体是负责能量生产的细胞器。当细胞能量耗尽时，它们无法进行自我修复，细胞连接也会停止工作，从而引起炎症，进一步加剧病情。部分受损神经元会产生多巴胺，多巴胺在运动与协调中发挥作用，这也解释了帕金森病的主要症状。Foltynie的假设是，艾塞那肽能够减少炎症并改善线粒体功能，这可能使神经元重新开始工作，从而改善运动症状。
Christian Hölscher表示，GLP-1药物在帕金森病中的临床证据已经很有说服力，在一项试验中，与服用安慰剂的患者相比，服用艾塞那肽（exenatide）的帕金森病患者运动能力显著改善。目前，一项规模更大、针对同一种药物的III期临床试验正在进行中，预计今年出结果。如果结果积极，艾塞那肽的III期试验结果将彻底改变临床实践。他正在研究开发能够比现有药物更高浓度地进入大脑的GLP-1药物。
类似的机制或许也能解释阿尔茨海默病的一些有前景的初步结果。Hölscher的同事们在7月的一次会议上介绍了一项小型、未发表的研究，研究表明，与服用安慰剂的患者相比，服用利拉鲁肽（liraglutide）的阿尔茨海默病患者一年内认知衰退速度慢了18%。
诺和诺德（Novo Nordisk）赞助的两项大型临床试验也在评估司美格鲁肽（Semaglutide）治疗早期阿尔茨海默病的效果。
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GLP-1药物潜在用途并未止步于此。由于这些药物被认为作用于神经递质血清素（许多抗抑郁药物的作用靶点），研究人员想知道它们是否可能具有治疗抑郁症和焦虑症的作用。
例如，斯基比察（Skibicka）及其同事研究了天然激素GLP-1和药物艾塞那肽对大鼠的影响，发现长期给予这两种物质可以减少这些动物抑郁样行为的出现。
目前尚不清楚这些减肥药物对人类是否会产生同样的效果，但至少有一项临床试验正在进行中，以评估司美格鲁肽是否可以作为治疗重度抑郁症患者认知功能障碍（思维不清晰、注意力不集中和记忆力减退）的药物。
这些药物似乎影响着身体的每一个系统。研究人员还在研究这些药物可能对生育能力产生的影响，并探索其治疗关节炎等炎症性疾病的潜力。
小结
GLP-1类药物现阶段被视为治疗各种疾病的潜在“万能药”，但要证明GLP-1类药物在哪些情况下有用，可能需要数年时间，而要了解它们的作用机制可能更难。
在某些情况下，如心血管疾病患者，原因似乎显而易见：减肥药物带来的好处几乎肯定在很大程度上是由于体重减轻。但在成瘾和帕金森病等疾病中观察到的效果则涉及其他机制，这些机制还远未得到破解。
弄清楚这些机制有助于解释为什么有些人对这些药物的反应更好，以及如何减轻潜在的副作用，如恶心、便秘、减肥期间肌肉量减少，以及（极少数情况下）胰腺炎，从而使下一代药物变得更好。
参考文献
Why do obesity drugs seem to treat so many other ailments?
Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes | New England Journal of Medicine
Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes | New England Journal of Medicine
Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity | New England Journal of Medicine
Trial of Lixisenatide in Early Parkinson’s Disease | New England Journal of Medicine
A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis | New England Journal of Medicine
Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation: Cell Metabolism
Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial - The Lancet
GLP-1 is both anxiogenic and antidepressant; divergent effects of acute and chronic GLP-1 on emotionality - ScienceDirect
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信息来源：原创 BiG专栏 BiG生物创新社
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