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靶向蛋白降解技术专利数量不断增长
——细胞“神探”明察秋毫
文丨国家知识产权局专利分析普及推广项目靶向蛋白降解课题组
发展创新药关系医药产业发展，关系人民健康福祉。要全链条强化政策保障，统筹用好价格管理、医保支付、商业保险、药品配备使用、投融资等政策，优化审评审批和医疗机构考核机制，合力助推创新药突破发展。要调动各方面科技创新资源，强化新药创制基础研究，夯实我国创新药发展根基。
靶向蛋白降解技术（TPD技术）是一项特异性地识别靶蛋白，利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接降解靶蛋白的新技术，这相当于在细胞内找到致病的靶子，并将它们“根除”。TPD技术突破了传统抑制剂在靶点上的局限性，引领了小分子药物再一次的研发热潮。TPD技术基于细胞内降解和细胞外降解可以分为泛素化降解体系和溶酶体降解体系，这两者经进一步技术细分，主要包括靶向嵌合体蛋白水解（PROTAC）、分子胶降解剂、选择性雌激素受体降解剂（SERDs）和溶酶体降解系统四个最为重要的技术分支。TPD技术的研究应用为药物研发提供了新的研究方向，也得到越来越多的关注，笔者通过对TPD技术领域的专利进行梳理，以期为行业提供参考。
PROTAC技术吸引了众多科研机构开展相关研究，各大龙头药企也通过各种方式加紧专利布局。从整体趋势上看，自1999年PROTAC技术被首次提出后发展缓慢，但自2013年，Arvinas公司成立并提出了冯希佩尔—林道蛋白（VHL）配体和小脑蛋白（CRBN）配体后，进入了发展高峰并持续至今。2019年，ARV110成为首个进入临床的化合物。
笔者经过分析后发现，化合物ARV110和化合物ARV766的结构非常相似，并且是同一个公司在短时间内推入临床，这种情况非常少见。对这两个化合物的核心化合物和活性进行分析发现，两者的重要区别在于右边的泛素酶配体结构的变化，对照专利公开的实验数据发现，这种变化不仅改善了成药性，并且在存在更多基因突变的情况下依然能有效降解致病蛋白，值得关注。
化合物DT2116从研发到临床之路也值得关注，DT2116是其发明人利用所在大学引入的外部基金完成的发明创造，而该基金以市场资本为主，在科研早期就深度介入，引导研发工艺以市场化前景为导向进行，并在项目成熟、拥有核心专利时进一步向风投资金推介完成转化，全程保障科研项目专利化和市场化。
专利快速增长
从整体申请趋势上看，2010年度胺类药物分子胶机理被阐明后，专利申请进入快速增长期。从药物领域四大技术主题分类发展情况来看，组合物占比最多，但在2015年后，化合物研究增长明显，进入快速发展期。进一步对化合物结构进行分析可以发现，在2015年之前，主要是以度胺衍生物为主，主体结构改造少，2015年后，对度胺类主体结构改造迅速增多。非度胺类结构的化合物则是从2017年开始不断涌现。
度胺类结构改造，主要围绕着哌啶环、吲哚环进行，尤其是对吲哚环结构的修饰申请量最多，相应也取得了丰厚的成果，两个最有希望上市的度胺类药物均出现在这里。
在对专利申请人的研究中可以发现，C4公司是少见的在分子胶和PROTAC双平台都进行布局的公司，并且在双平台的申请量均为前五。在对该公司的所有相关专利梳理后，发现了其独特的研发路径——从申请主题时间趋势上来看，其最初就定位在同时对分子胶和PROTAC进行研究，前期重点在降解决定子，后期在降解决定子的基础上分别进行分子胶和PROTAC的开发，最终在双平台均获得突破。
纵观SERDs的总体发展趋势，这类药物的发展起始于1983年氟维司群的发现，自2005年发现了氟维司群的降解机制之后，SERDs开始迅速发展，其总体发展趋势是由注射到口服，从甾体类发展至非甾体的丙烯酸类和碱性胺类。
笔者重点研究了SERDs的化合物专利，对重点专利中的重点化合物进行了归纳梳理。在全部152篇化合物专利的基础上，分别对SERDs的母核和侧链结构进行了统计，发现决定其降解功能的侧链结构较为统一，主要分为三类，其中长链杂烷基仅与甾体类的母核相匹配，其主要为氟维司群类化合物，而丙烯酸类和碱性胺类与其他多种母核相对应，为新型口服SERDs。
笔者梳理了非甾体类SERDs的技术发展路线。丙烯酸类主要是在保持丙烯酸侧链的基础上，对母核结构以及母核周围侧链进行改进。在碱性胺类化合物中，侧链结构需要包含多元的含氮杂环，其上的取代基对降解效果也至关重要，在母核结构上，通过需要特定的氢键供体，其对能否与雌激素受体结合非常关键。
构筑保护城墙
溶酶体技术从2020年后才出现，但各种基于溶酶体的降解机制非常复杂，课题组根据专利文献记载的内容对各分支技术路线进行了全面梳理，共计十余种技术分支，除CMA嵌合体之外，其他技术分支均是2020年后出现，其中溶酶体靶向嵌合体（LY-TAC）、通过无酸性糖蛋白受体（AS-GPR）去降解细胞外蛋白的分子去除剂（MoDE-A）、自噬靶向嵌合体技术（AUTOTAC）、自噬小体绑定化合物（ATTEC）的专利申请量相对较大。
笔者进一步梳理了各分支的化学本质和重点申请人，可以看出各分支既有大分子又有小分子，且多数申请人基本上只专注于一个具体技术，主要申请人来自于美国、韩国和中国，国内申请人主要源于高校。通过对降解靶点的统计，发现总体上靶点类型较为分散，没有明显热点，有较大的探索空间，且降解靶点中出现了蛋白聚集体、病毒和细胞器等，进一步扩宽了不可成药靶点的范围。
笔者通过梳理LYTAC、ATTEC、AUTOTAC等分支技术的发展路线发现，LYTAC申请量和产业关注度最高，主要技术源自美国。ATTEC由我国复旦大学团队提出，复旦大学研究团队验证了该技术的可行性。
TPD技术虽然提出仅二十余年，但却收获了研发主体和市场的极大关注。各主要分支技术都不断有新的分子进入临床前研究，多个产品突破在望。
笔者建议，在专利策略层面，我国创新主体应提升专利申请质量，构筑坚实防火墙，保护自身权益，同时也要注意规避他人合理权利；在政策层面，建议鼓励借鉴先进的科技成果管理和运用模式，以市场为导向促进科技成果转化。其次，建议进一步完善我国专利链接制度，保障其发挥应有作用。
作者单位 | 出版社
责任编辑 | 杨扬
