免疫细胞治疗是全球生物医药领域具有潜力的新赛道之一。随着技术的成熟与产品的研发和临床应用，免疫细胞治疗已从探索期进入到全面产业化阶段。本文从基础研究、临床研究转化和产业化的角度梳理和分析了2024 年免疫细胞治疗领域的科技创新与产业发展态势，并对免疫细胞治疗未来的发展前景进行了展望。
范月蕾1，李 荣1，李 斌2，张博文1，赵若春1，毛开云1*
(1 中国科学院上海生命科学信息中心，中国科学院上海营养与健康研究所，上海 200031；2 上海交通大学医学院，上海市免疫学研究所，上海 200025)
自2017年，全球首个嵌合抗原受体T 细胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T) 治疗药物Kymriah 获美国食品和药物管理局(FDA) 批准上市，7年来免疫细胞治疗得到了全球科技界与产业界的持续关注，针对新型免疫细胞疗法的研发如火如荼地开展，全球的研发管线也在不断增加。2024 年是全球免疫细胞治疗领域爆发的一年。在适应证层面，一系列新的临床试验验证了CAR-T 疗法在自身免疫性疾病中的治疗潜力，相关研究成果被Science杂志评为2024 年度十大科学突破；在产品层面，全球首款治疗黑色素瘤的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes cells, TIL) 疗法和首款治疗滑膜肉瘤的T 细胞受体嵌合T 细胞(T cell receptorgene engineered T cells, TCR-T) 疗法陆续获批上市，免疫细胞治疗正式被用于实体瘤的治疗，其已从探索期进入到全面产业化阶段。
1 前沿进展
免疫细胞治疗分为工程化免疫细胞疗法和非工程化免疫细胞疗法。工程化免疫细胞疗法主要包括CAR-T 细胞疗法、TCR-T 疗法、嵌合抗原受体自然杀伤细胞(chimeric antigen receptor natural killer cells, CAR-NK) 疗法、嵌合抗原受体自然杀伤性T细胞(chimeric antigen receptor natural killer T cells, CARNKT)疗法、嵌合抗原受体巨噬细胞(chimeric antigen receptor macrophages, CAR-M) 疗法、嵌合抗原受体γδ Ｔ细胞(chimeric antigen receptor γδ T cells, CAR-γδT) 等；非工程化免疫细胞疗法主要包括TIL 疗法、调节性T 细胞(regulatory T cells, Treg) 疗法、细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer, CIK)疗法、树突细胞(dendritic cell, DC) 疗法等。目前，免疫细胞治疗还存在治疗靶点受限、T 细胞衰竭、肿瘤免疫逃逸、细胞因子释放综合征等挑战，有待持续优化构建策略，拓宽细胞来源，拓展适应证范围，进一步提升免疫细胞治疗的安全性、有效性及应用潜力。本文聚焦CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL 等最主要的免疫细胞治疗类型，分析2024 年在这些技术领域的最新进展。
1.1 CAR-T细胞治疗
CAR-T 细胞治疗是最受关注的免疫细胞治疗领域。解决T 细胞耗竭问题、优化疗效、拓展在实体瘤等新适应证的应用和强化基因编辑等新工具赋能是2024 年度CAR-T 细胞治疗领域的布局重点。在应对T 细胞耗竭问题方面，研究人员通过操纵或增补限制T 细胞干性的调节因子，提升T 细胞长期的抗肿瘤作用。2024 年4 月，Nature 杂志背靠背发表两篇论文，证实了转录因子FOxO1 可增强CAR-T细胞活力，防止其耗竭，并验证了过表达FOxO1可提升CAR-T 细胞干性、代谢适应性，从而增强其抗肿瘤，特别是抗实体瘤的能力[1-2]。美国斯坦福大学医学院等验证了可通过直接补充或过表达腺苷脱氨酶增加肌苷水平，从而增强CAR-T细胞干性，并建议在细胞制造环节引入肌苷以获得更强效的CAR-T 细胞[3]。2024 年12 月，苏州系统医学研究所等证实通过补充D- 甘露糖来增强/ 恢复过继转移T 细胞的甘露糖代谢，可以增强抗肿瘤活性，并限制T 细胞体外和体内的衰竭分化[4]。在优化疗效层面，外源性细胞因子工程化被认为是增强T 细胞抗肿瘤作用的重要解决方案。瑞士洛桑联邦理工学院发现，表达IL-10 的CAR-T 细胞可抵抗功能障碍，并介导实体瘤和转移瘤的持久清除[5]。耶鲁大学等验证了将IL-4 纳入CAR-T 细胞治疗产品制造过程，增强其2 型功能，可以增强肿瘤免疫治疗的疗效[6]。贝勒医学院等评估了IL-15 共表达对靶向GPC3 CAR-T细胞的影响以及对实体瘤患者的治疗效果，结果显示，与单独的GPC3 CAR-T 细胞相比，共表达IL-15 的GPC3 CAR-T 细胞在患者体内的扩增显著增加，抗肿瘤反应显著增强[7]。在拓展适应证层面，CAR-T 细胞疗法在脑胶质瘤治疗、延缓衰老等领域的应用持续得到验证。麻省总医院等提出一种新CAR-T 产品——CARv3-TEAM-E T 细胞，成功应用于胶质母细胞瘤患者的治疗，打破了CAR-T细胞在异质性较大肿瘤治疗中的局限性[8]。冷泉港实验室使用CAR-T 细胞靶向衰老细胞高表达的蛋白—— 尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator, uPA)，能够选择性清除衰老细胞，让老年小鼠恢复活力[9]。此外，基因编辑等新工具为CAR-T 细胞研究领域提供了强有力的赋能作用。斯坦福大学开发了一种基于CRISPR-Cas13d的多重RNA编辑平台MEGA，可用于T 细胞的多重转录调控，有助于增强CAR-T 细胞的体外和体内适应性和抗肿瘤活性[10]。
1.2 CAR-NK细胞治疗
拓展细胞来源、挖掘新的治疗靶点、创新递送载体和提升大规模生产工艺是2024 年度CAR-NK细胞治疗领域的布局重点。在细胞来源拓展方面，
采用干细胞技术制备NK 细胞成为该领域的重要趋势。北京干细胞与再生医学研究院利用基因工程技术和类器官诱导技术，获得人胚干细胞来源的Mesothelin CAR-iNK (MSLN CAR-iNK) 细胞，其具有高效杀伤MSLN 阳性卵巢癌细胞的能力，具有成为现货式(off-the-shelf) 细胞制剂的转化潜力[11]。新靶点的发现持续拓展CAR-NK 细胞的应用潜力。浙江大学医学院附属第二医院首先报道了CD70 CAR-NK 细胞在治疗CD19 阴性B细胞淋巴瘤中的良好应用前景，为其临床转化应用提供了科学依据[12]。在递送载体方面，纳米脂质体等新型递送载体成为重要的研究领域。韩国成均馆大学采用含有1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷(DOTAP) 的双功能脂质纳米粒(DLNP)，有效提升CAR-NK 的递送效率[13]。随着CAR-NK 进入到大规模产业化阶段，细胞培养设备与反应设备的优化成为生产工艺提升的重要一环。美国罗格斯大学使用G-Rex 100M生物反应器开发了一种大规模、可靠和实用的NK和CAR-NK 生产工艺[14]，德国法兰克福大学使用CliniMACS Prodigy(R) 平台自动生成大量靶向CD33的CAR-NK 细胞[15]，两所大学均表示相关工艺可用于支持NK 细胞免疫治疗的未来临床应用。
1.3 TCR-T细胞治疗
虽然TCR-T与CAR-T同属于过继性T 细胞疗法，但TCR-T可以靶向的靶点不仅包括细胞表面抗原，还包括细胞内部抗原。因此，TCR-T技术拥有比CAR-T更广泛的应用，特别在实体瘤领域，TCR-T更容易向实体瘤内部渗透，可靶向抗原库的范围比CAR-T 细胞疗法更大，目前靶点主要集中于肿瘤-睾丸(cancer/testis, CT)抗原、新抗原(neoantigen)等。2024 年，优化TCR-T 结构、建立筛选与评估工具是TCR-T 细胞治疗领域的布局重点。在结构优化方面，札幌医科大学利用密码子优化建立针对顺铂耐药相关肿瘤相关抗原CLSPN 的特异性强效TCR-T 细胞[16]。伦敦大学学院利用外源性CD3ζ 的加入增强TCR 表达水平和抗原特异性T 细胞功能[17]。德国美天旎生物技术公司验证了共表达CD33-CAR 和dNPM1-TCR 的CAR'TCR-T 细胞在治疗急性髓系白血病中的优越性，可显著提高抗肿瘤活性，并最大限度地降低抗原逃逸的风险[18]。在筛选与评估工具建立方面，上海交通大学医学院附属第一人民医院和苏州科锐迈德生物医药科技有限公司共同开发了一种基于环状RNA 转导moDC 的体外抗原特异性TCR 筛选方法[19]。北京大学利用肿瘤类器官发展了一种快速在体外识别肿瘤特异性T 细胞受体的方法[20]。
1.4 TIL细胞治疗
优化TIL 结构、提升细胞扩增与筛选能力是2024 年度TIL 细胞治疗领域的布局重点。在结构优化方面，皇家马德里大学医院研发了可分泌EGFR/CD3 双特异性T 细胞衔接器(T-cell engager,TCE) 的TIL 细胞(TILSTAb)，并验证了其在体外和体内的抗肿瘤活性[21]。在提升细胞扩增与筛选方面，研究人员进一步明确可用于治疗的TIL 的筛选标准。哈佛大学医学院将肿瘤免疫微环境(tumor immunemicroenvironment, TIME) 与TIL 的扩增联系起来，结果显示，FoxP3 细胞中低CD8+FoxP3 比率和高PD-1表达等特征值得研究，可成为TIL 成功扩增的潜在生物标志物[22]。
1.5 其他细胞治疗
除了CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL 等免疫细胞治疗外，CAR-NKT、CAR-M、Treg 等新型细胞治疗也受到越来越多的关注。在CAR-NKT 领域，卡罗莱纳大学证明CAR-NKT 细胞可以共表达PD1和TIM3，且与CAR-T 细胞相比具有更优的抗肿瘤活性，PD1 阻断和疫苗接种可增强CAR-NKT 细胞的抗肿瘤活性[23]。加州大学洛杉矶分校基于造血干细胞研发了通用的CAR 工程NKT (UCAR-NKT) 细胞，其显示出良好的安全性，移植物抗宿主病和细胞因子释放综合征的风险较低[24]。在CAR-M 领域，北京大学鲲石生物科技有限公司发现基于DNA 折纸术的组装球体可以更好地评价嵌合抗原受体巨噬细胞(CAR-M) 的细胞毒性和肿瘤杀伤能力[25]。在Treg 细胞疗法领域，牛津大学采用Treg 细胞疗法联合阿仑珠单抗用于肾移植患者，从而减轻活体肾移植中的免疫抑制[26]。韩国庆熙大学证明了过继性Treg 细胞疗法可以抑制小胶质细胞活化，从而治疗阿尔兹海默病[27]。
2 临床转化
随着技术的不断成熟，免疫细胞治疗产品的临床与转化应用进程持续加快。根据Cortellis 数据库显示，截至2024 年底，共有1 040 个免疫细胞治疗产品进入临床试验阶段，其中有621 个为CAR-T细胞治疗产品，占其中的59.7%，临床应用的深入为新产品的产业化提供了重要支撑。
2.1 中美两国为全球临床试验最为活跃的区域
从临床试验开展的国家来看，截至2024 年底，在美国与中国开展免疫细胞治疗临床试验的产品数量远超其他国家，其中，在美国开展临床试验的免疫细胞治疗产品502 个，全球占比48.3%，位居首位；在中国开展临床试验的免疫细胞治疗产品489 个，全球占比47.0%，位居第二位( 表1)。
从临床试验阶段来看，免疫细胞治疗产品临床试验主要处于临床I 期和II 期，其中临床I 期560 个，临床II 期395 个，临床III 期20 个( 图1)。从产品类型来看，CAR-T 细胞治疗产品仍是进入临床阶段最多的免疫细胞类型，总数约占进入临床阶段的免疫细胞治疗产品的2/3。从整体成熟度来看，免疫细胞治疗还是处于临床早期，虽然基于血液瘤的CAR-T 细胞治疗领域已有多个产品上市，但在实体瘤、免疫系统疾病、传染病等其他适应证领域，以及CAR-NK、TCR-T、TIL 等其他产品类型方面，正处于蓬勃发展期。
对截至2024 年全球进入临床阶段的免疫细胞治疗药物研发机构的分布情况分析显示，美国作为免疫细胞治疗的源起国，在药物研发方面优势显著，相关机构包括国家癌症研究所(NCI)、贝勒医学院、M.D.安德森癌症中心、宾夕法尼亚大学、斯隆- 凯特林癌症研究所、Kite Pharma Inc. 和百时美施贵宝。其中宾夕法尼亚大学和斯隆- 凯特林癌症研究所是CAR-T 细胞治疗的发源地，Kite Pharma Inc. 和百时美施贵宝均已有产品上市。从我国来看，主要有3家机构，包括深圳基因免疫医学研究所、浙江大学和AbelZeta Inc. ( 原西比曼)。深圳基因免疫医学研究所专注于CAR-T 等免疫细胞治疗产品的研发，针对血液肿瘤、实体肿瘤、自身免疫性疾病等领域有26 个CAR-T、CTL 等产品处于临床试验阶段，在所有机构中名列第二位( 表2)。
避开热门CD19 和B 细胞成熟抗原(B cell maturation antigen, BCMA) 赛道，寻找差异化的竞争优势是目前进入临床的产品共同的特点。2024 年4 月，专注于开发和推广自体、异体和CAR-NK 的生物技术公司NKGen Biotech，宣布其用于治疗帕金森病的NK 细胞疗法SNK01 已经获得美国FDA的新药临床研究申请(IND) 批准。2024 年1 月，华夏英泰基于独创STAR-T 平台开发的创新靶点LILRB4 特异性“YTS104 细胞注射液”，获得临床试验默示许可，用于治疗复发/ 难治性急性髓系白血病(AML) 等适应证。2024 年3 月，瑞顺生物递交的RJMty19 注射液(CD19-CAR-DNT 细胞治疗药物) 治疗CD19 阳性的成人复发/ 难治性B 细胞急性淋巴细胞白血病获得临床试验默认许可，表明RJMty19 注射液作为全球首款未经基因编辑的“现货通用型” CAR-DNT 免疫细胞治疗产品的第三个适应证也正式进入注册临床试验。2024 年4 月，广东暨德康民自主研发的用于治疗原发性肝细胞癌的创新性细胞药物“γδ-T 细胞注射液”获得临床试验默示许可，这是中国首个基于γδ-T 细胞的创新免疫细胞药物。2024 年7 月，由羿尊生物自主研发的CNK-UT002 细胞注射液的新药临床试验申请获国家药品监督管理局的默示许可，这是国内首个获批临床的通用型实体瘤细胞疗法。
此外，免疫细胞治疗的临床应用潜力进一步得到验证。2024 年１月，美国M.D. 安德森癌症中心报告了CAR-NK 细胞疗法在CD19 阳性B 细胞恶性肿瘤患者中的1/2 期临床试验数据，显示CARNK细胞在CD19 阳性恶性肿瘤患者中具有优异的抗肿瘤活性[28]。2024 年9 月，美国国家卫生研究院开展了一项TCR-T 治疗转移性结直肠癌的II 期临床试验，结果发现7 例患者中有3 例患者效果明显，转移性肿瘤消退，并持续4~7 个月[29]。值得注意的是，免疫细胞治疗自身免疫性疾病在2024 年获得极大的关注，CAR-T 疗法用于自身免疫性疾病获评Science 杂志2024 年度十大科学突破。2024 年2 月，德国埃尔兰根大学医院采用CAR-T 细胞治疗15 例自身免疫性疾病患者(8 例系统性红斑狼疮、4 例系统性硬化症和3 例特发性炎性肌炎)，结果显示在停止包括糖皮质激素在内的免疫抑制和抗炎药物的情况下，所有患者的临床症状都明显得到缓解[30]。2024 年7 月，海军军医大学徐沪济团队等使用健康供体来源的CD19 靶向CAR-T 细胞成功治疗了一名难治性免疫介导的坏死性肌病患者和两名弥漫性皮肤系统性硬化症患者，该成果首次用通用型CAR-T 细胞治疗自身免疫疾病，具有里程碑式的意义，徐沪济教授也因此被Nature 杂志评为2024 年度十大人物[31]。研究中采用的通用型CAR-T细胞治疗产品来源于邦耀生物细胞治疗产品TyU19，该产品于2023 年7 月获批用于治疗急性B淋巴细胞白血病的临床试验。为了减少异体细胞移植中可能存在的移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD) 风险，该产品采用CRISPR-Cas 基因编辑技术对CAR-T 细胞进行了基因改造，敲除了TRAC、PD-1、HLA-A、HLA-B 以及CIITA，随后进行磁珠分选，分离得到最终产品，在临床试验中展示了显著的疗效和较高的安全性。
此外，免疫细胞治疗与单抗等其他治疗策略的联用也已成为研究的重点方向。浙江大学医学院附属第一医院首次提出CD7 CAR-T 细胞治疗与异基
因造血干细胞移植序贯治疗这一新的治疗策略，利用患者接受CD7 CAR-T 细胞治疗后的骨髓抑制状态，预防可能引发的GVHD [32]。美国斯坦福大学医学院发现CD47 抗体与CAR-T 细胞联合使用可以保护T 细胞免受巨噬细胞的吞噬，并诱导巨噬细胞大量和持续流入，表现出了很强的抗肿瘤协同作用[33]。南方医科大学验证了阿托伐醌通过增强活性氧诱导的肝细胞癌“铁死亡(Ferroptosis)”来增强TCR-T 细胞的抗肿瘤疗效[34]。美国Elicio Therapeutics公司验证了接种两亲抗癌疫苗具有增强人TCR-T细胞增殖、活化和抗肿瘤活性的临床潜力，为支持将两亲抗癌疫苗接种与TCR T 细胞疗法相结合以增强抗肿瘤活性提供了理论基础[35]。
3 产业化发展
2024 年，免疫细胞治疗产业进入高速发展阶段，TCR-T、TIL 等多种新型细胞治疗药物陆续上市，临床与上市的监管程序持续完善。在投融资层面，除了CAR-T 产品外，CAR-NK、CAR-M、TCR-T 等新领域的投融资热度不断升温。
3.1 多款免疫细胞治疗产品上市或即将上市
从产品上市情况来看，2024 年，全球共有6款免疫细胞治疗产品上市或处于上市申请阶段，其中已上市4 款，分别为全球首个TIL 细胞疗法Lifileucel、全球首个TCR-T 细胞疗法Afami-cel、针对CD19 的CAR-T 细胞治疗药物Aucatzyl 和我国第二款靶向BCMA 的CAR-T 细胞治疗产品泽沃基奥仑赛注射液。
从已上市产品来看，2024 年2 月，Iovance Biotherapeutics 宣布其TIL 细胞治疗产品Lifileucel获得FDA 批准上市，用于治疗PD-1 抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，这是全球首款获批上市的TIL细胞疗法，更是首款获批的治疗实体瘤的免疫细胞疗法。2024 年8 月，Adaptimmune Therapeutics 宣布其TCR-T细胞治疗产品Afami-cel 获FDA批准上市，用于晚期滑膜肉瘤的治疗，这是全球上市的首款TCR-T 细胞疗法。2024 年11 月，美国FDA 批准了Autolus Therapeutics 针对CD19 的CAR-T 细胞治疗药物Aucatzyl，用于治疗复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病的成年患者，与已批准的同类CAR-T 细胞疗法诺华的Kymriah 和吉利德的Tecartus 相比，Aucatzyl 的安全性更高，是FDA 批准的第一个无需药品风险评估和减轻策略(risk evaluation and mitigation strategy, REMS) 的CAR-T疗法。2024 年3 月1 日，科济药业宣布其CAR-T细胞治疗产品泽沃基奥仑赛注射液获国家药品监督管理局批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，泽沃基奥仑赛是国内上市的第五款CAR-T细胞产品，同时也是第二款靶向BCMA 的CAR-T产品( 表3)。
从产品监管层面来看，免疫细胞监管体系日趋完善，产业规范化程度不断提升。国际方面，2024年1 月，美国FDA 发布《应用人基因组编辑技术的人类基因治疗产品行业指南》(Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing Guidance for Industry)，包括产品设计、产品测试、产品制造、非临床安全性评估和临床试验设计等内容，为企业评估基因治疗产品的质量与安全性提供建议。同月，美国FDA 发布了《CAR-T 细胞产品开发的注意事项 产业指南》(Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products Guidance for Industry)， 为CAR-T 细胞产品的开发提供了化学、制造和控制(chemistry manufacturing and controls, CMC)、药理学和毒理学以及肿瘤适应证临床研究设计的相关建议。2024 年4 月，美国FDA 发布了《扩展用于细胞治疗产品的人同种异体细胞的安全性测试》(Safety Testing of Human Allogeneic Cells Expanded for Use in Cell-Based Medical Products)，提出细胞安全测试应基于风险分析，考虑细胞的扩增潜力、用于扩增培养中细胞的试剂以及基于细胞的医疗产品能够治疗的个体数量。2024 年9 月，国家卫生健康委员会、国家中医药管理局和国家疾病预防控制局三部委联合发布了《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》，有序推动了细胞治疗等前沿技术领域研究者发起的临床研究的开展。2024 年11 月，国家药品监督管理局发布《细胞治疗产品临床药理学研究技术指导原则( 试行)》，阐述了细胞治疗产品临床药理学研究的关键技术、研究内容及评价标准。
在产业支持层面，各国或地区对免疫细胞治疗科技与产业的支持力度持续加大。虽然美国与中国在免疫细胞治疗领域领先全球，印度、巴西等国家从低价产品的供给角度提升全球竞争力，如2024年3 月， 巴西卫生部所资助的基金会Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) 宣布与美国非营利组织Caring Cross 合作，推出3.5 万美元/ 针的CAR-T 疗法，用于治疗白血病和淋巴瘤，最终实现产品成本约为美国和欧洲目前批准的CAR-T 疗法价格的十分之一。从我国来看，国家层面，2024 年2 月正式施行的《产业结构调整指导目录(2024 年本)》将细胞培养、细胞治疗药物列入鼓励类产业目录，标志着我国政府对细胞治疗领域的重视和支持达到了新的高度。2024 年9 月，商务部、卫生健康委员会、国家药品监督管理局三部委联合发布《关于在医疗领域开展扩大开放试点工作的通知》，在北京、上海、广东和海南特定区域允许外商投资企业从事人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和技术应用，助力外资企业开展细胞与基因治疗业务。在地方层面，2024 年10 月，上海发布《上海市人民政府办公厅关于支持生物医药产业全链条创新发展的若干意见》，明确对仅需完成早期临床试验、确定性临床试验的细胞与基因治疗1类新药，按照规定择优给予一定研发投入支持。2024 年10 月，北京发布《高质量建设细胞与基因治疗产业集群实施方案(2024-2026 年)( 征求意见稿)》，旨在充分发挥北京细胞与基因治疗领域原始创新和临床资源优势，加快培育细胞与基因治疗领域新质生产力，建设国际领先的细胞与基因治疗产业集群。2024 年10 月，天津发布《天津市全链条支持生物医药创新发展的若干意见( 征求意见稿)》，提出增强对细胞和基因治疗类药物的检测能力，支持自贸试验区创新基因与细胞治疗管理模式，探索基因与细胞治疗分级分类制度。
3.3 新型免疫细胞疗法成为投融资重点关注领域
2024 年，根据美国梅萨细胞和基因会议(Cell and Gene Meeting on the Mesa)，全球2024 年上半年细胞和基因治疗(CGT) 行业的投资额达到了109亿美元( 约777 亿人民币)。但同时，受到资本寒冬等的影响，细胞和基因治疗行业的投资在到高峰之后逐渐面临着投资逆风、投资机会下降的情况。
尽管如此，高价值的企业与产品仍受到市场的青睐。如2023 年底，亘喜生物凭借BCMA/CD19双靶点自体CAR-T 细胞等产品获得首个被跨国药
企收购的中国创新药企，并在2024 年第一季度完成交易。2024 年11 月，美国通用型CAR-T 细胞研发企业Poseida Therapeutics 被罗氏以15 亿美元的价格收购，Poseida 拥有一个专有技术平台，该平台具备设计、开发和制造同种异体记忆性干细胞样T 细胞(T memory stem cell, TSCM) 的能力，该类细胞被认为在CAR-T细胞研发中具有显著优势。同月，我国东北制药宣布，拟以1.87 亿元收购北京鼎成肽源70% 的股权，鼎成肽源是一家专注于研发用于实体瘤的TCR-T 细胞疗法的企业。
从已上市与拟上市的产品可以看到，全球靶向CD19 和BCMA 的CAR-T 细胞产品领域已有较多产品上市，同质化情况初现，如何形成区别性竞争优势是获得投资者青睐的关键。据公开信息不完全统计，2024 年免疫细胞领域全国共有20 余家免疫细胞治疗企业获得融资，其中南华生物、先博生物、中盛溯源、生研生物、邦耀生物等企业融资金额靠前。从产品类型来看，新型免疫细胞疗法成为投资的主角，通用型CAR-T、CAR-NK、CAR-iNK、TCR-T等在投资市场获得更多的机会，将成为未来领域研发的重点( 表5)。
4 未来展望
免疫细胞疗法作为一种革命性的治疗方式，显著改变了癌症治疗的模式。从发展趋势来看，2024年，针对CD19 和BCMA 靶点的CAR-T赛道同质化情况已经非常明显，挤压了同类产品上市的利润空间；并且，尽管成熟度最高的CAR-T 细胞疗法已进入了全面产业化阶段，但主要针对血液瘤，且对于复发或难治性癌症患者，应用局限性仍然显著。因此，不仅是在临床转化层面还是对投融资的吸引力，新型替代性免疫细胞疗法研发的重要性显著提升。
研发思路主要有两种，一是对于TIL、CIK、DC、CIK 细胞疗法等，主要利用人体的自然防御机制来靶向消除癌细胞，通常具有较少的副作用或风险；二是对于TCR-T、CAR-NK 或CAR-M 等细胞疗法，通常采用同种异体或异种细胞，或基因修饰细胞，这需要更高水平的细胞操纵能力。此外，对于已经上市的免疫细胞治疗产品，细胞来源的拓展与细胞制备工艺的持续优化仍具有巨大的进步空间，在源头上需要最大程度地解决细胞异质性和批次差异的问题。在制备角度，需要自主开发自动化、封闭式且能规模化生产细胞药物的设备，进而最终实现细胞药物稳健的低成本生产。总体而言，免疫细胞治疗是细胞与基因治疗赛道中成熟度较高的赛道，其科学价值与经济价值已经得到认可，未来仍然可期。
基金项目：上海市2024年度“科技创新行动计划”软科学研究项目“生命科学技术领域技术预见和未来产业培育研究”(24692120900)和“面向新兴技术与未来产业的上海重点领域专利分析与研究”(24692122500)
*通信作者：E-mail: kymao@sinh.ac.cn
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范月蕾，馆员，专利代理人，就职于中国科学院上海营养与健康研究所产业情报部，主要从事生物医药领域产业与技术情报研究与咨询工作。2021年获评“上海优秀科技情报工作者”。主持或参与国家、省市级细胞治疗领域软课题研究与政策制定工作，发表论文30 余篇，主编《细胞治疗 ：技术与产业》等著作。
毛开云，副研究馆员，中国科学院上海营养与健康研究所/ 上海生命科学信
息中心产业与技术情报部副主任，主要从事生物领域的产业与技术情报研究、专利信息分析和知识产权分析评议工作。2016 年获评全国专利信息实务人才( 国家知识产权局)。先后主持和参与科技部、国家卫健委食品司、国家知识产权局、中国科学院、上海市科委等来源的课题，主编《细胞治疗：技术与产业》等著作。
《生命科学》是由中国科学院上海营养与健康研究所主办，国家自然科学基金委员会生命科学部和中国科学院生命科学和医学学部共同指导的综合性学术期刊。1988年创刊，原刊名为《生物学信息》内部发行；1992年起更名为《生命科学》，公开发行CN31-1600/Q，大16开，96页。本刊是“中文核心期刊” “中国科技核心期刊” “中国科学引文数据库来源期刊(CSCD)”。
