综述|钇‑90微球选择性内放射治疗在肝癌降期转化移植中的应用进展——张琳 冯晓彬 黄鑫等
文摘
科学
2025-01-20 14:36
重庆
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张琳,冯晓彬,黄鑫,等.钇‑90微球选择性内放射治疗在肝癌降期转化移植中的应用进展[J].中华消化外科杂志,2024,23(12):1566-1570. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20241025-00467.
● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第12期，欢迎阅读、引用董家鸿院士![]()
张琳教授
1清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心 数智肝胆病学教育部重点实验室（清华大学），北京
外科手术是肝癌患者获得长期生存的主要手段，但仅有20%~30%的患者可接受根治性手术。如何优化以外科为主导的肝癌综合治疗策略，使患者成功达到降期转化，是我国肝癌治疗亟需解决的关键问题。钇‑90微球选择性内放射治疗（90Y‑SIRT）具有强效杀灭肿瘤能力，其治疗肝癌的降期效果显著优于经动脉化疗栓塞，是理想的降期转化及桥接治疗方式。笔者在介绍90Y‑SIRT特点的基础上，综述90Y‑SIRT在肝癌肝移植前降期转化、桥接方面的临床研究进展，并探讨基于90Y‑SIRT的联合降期转化策略。90Y‑SIRT与靶向、免疫治疗的协同效应，在未来的降期转化治疗中具有广阔的应用前景。肝肿瘤；钇‑90微球；选择性内放射治疗；肝移植；降期；桥接；治疗；疗效肝细胞癌是最常见的肝脏恶性肿瘤，国家癌症中心发布的2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况显示，中国肝癌发病人数36.8万，死亡人数31.7万［1‑2］。外科根治性治疗是肝细胞癌患者获得长期生存的主要手段，其中肝移植是主要的根治性治疗方式之一［3］。然而，国际上肝移植主要采用米兰标准，由于患者筛选严格，仅有极少数患者可以接受肝移植。随着医学不断发展，对超米兰标准患者肝移植前降期治疗的应用探索不断增多。目前常用的降期治疗手段以局部治疗为主，如传统TACE、药物洗脱微球TACE、消融、钇-90微球选择性内放射治疗（yttrium-90 microsphere selective internal radiation therapy，90Y‑SIRT）等，通过减轻肿瘤负荷、降低分期，使超出米兰标准的患者重新获得肝移植的机会［4‑6］。90Y‑SIRT在国外临床应用已超过20年，其在原发性及转移性肝肿瘤的安全性和疗效已得到证实，但在国内仍是一项创新技术，发展处于起步阶段。90Y‑SIRT具有肝癌强效局部控制和消除门静脉癌栓的特点，用于肝癌肝移植前降期治疗具有显著优势。90Y‑SIRT作为一种选择性内照射治疗手段，在原发性和转移性肝癌中的应用日益广泛。90Y‑SIRT是将携带有放射性物质钇‑90的微球注射入肿瘤供血动脉，滞留在肿瘤血管床，选择性在肿瘤内部辐射高能量纯β射线，同时穿透距离短，可保护正常的肝脏组织，肿瘤吸收剂量可达100~1000Gy；而外放射治疗受限于30~40Gy正常肝组织耐受剂量限制，肿瘤吸收剂量≤70Gy，肿瘤难以得到高剂量射线辐射［7‑9］。目前临床上应用2种钇‑90微球：钇‑90树脂微球和钇‑90玻璃微球。90Y‑SIRT可在早期肝细胞癌中实现根治性治疗，使肿瘤完全坏死［10］。对于中期肝细胞癌患者，90Y‑SIRT降期转化治疗可在有效缩小肿瘤的同时，诱导剩余肝脏体积增加，为肝切除术创造机会［11］。而对于晚期肝癌伴门静脉癌栓的患者，90Y‑SIRT姑息治疗也可有效延长患者的总生存时间［12］。肝移植已成为肝癌的重要治疗方法［13‑20］。欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）建议：对于预估等待时间>6个月的肝癌患者应在等待期及时接受抗肿瘤的降期或桥接治疗。自2010年起，美国器官资源共享网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）开始考虑对接受符合加州大学旧金山分校（University of California，San Francisco，UCSF）标准且成功降期至米兰标准的患者进行肝移植，并于2016年8月起在美国正式实施。对于超米兰标准的肝癌患者，肝移植前需行多种方式的降期治疗［21］。与TACE比较，90Y‑SIRT的降期效果更佳（降期成功率58%比31%），其在缩短患者术后住院时间及减少并发症方面更具优势［22］。对部分超出米兰标准的患者，若经90Y‑SIRT降期后达到相关移植标准再接受肝移植，可达到与符合米兰标准患者相似的无瘤生存率与总生存率［23］。对于合并门静脉癌栓的患者，90Y‑SIRT也可有效消除癌栓，达到降期目的。1项回顾性研究结果显示：22例移植前接受过90Y‑SIRT的肝细胞癌患者（4例合并大血管侵犯）中，90Y‑SIRT后，4例患者癌栓全部消失，成功降期至米兰标准，并进行肝移植；90Y‑SIRT后至移植的中位间隔时间为15.86个月［24］。Pracht等［25］的研究结果显示：使用90Y‑SIRT后伴门静脉癌栓肝细胞癌患者肿瘤应答率为50%~70%。单叶浸润型肝细胞癌伴门静脉癌栓者，单用放射性肝叶90Y‑SIRT是安全、有效的策略，可成功降期至肝移植，具有潜在的治愈效果。对于符合米兰标准、等待肝移植的患者，肝移植前进行桥接治疗，可防止在等待过程中肿瘤进展，而造成脱落［26‑27］。1项Ⅱ期RCT结果显示：90Y‑SIRT组的疾病进展时间（>26.0个月）显著长于TACE组（6.8个月，P=0.0012），也奠定了90Y‑SIRT作为经血管治疗肝细胞癌肝移植前的标准技术［28］。Gabr等［29］分析207例90Y‑SIRT后肝移植肝细胞癌患者的临床资料，结果显示：90Y‑SIRT后至移植的中位时间为7.5个月，169例患者桥接至肝移植，38例患者降期至肝移植；90Y‑SIRT后肿瘤病理学完全坏死的患者占45%，肿瘤广泛坏死占29%，部分坏死占26%。肝移植后的中位总生存时间为12.5年，3、5、10年生存率分别为84%、77%、60%。24例患者复发，中位无复发生存时间为10年；桥接与降期的患者总生存和无复发生存时间比较，差异均无统计学意义；肿瘤完全/广泛坏死者比部分坏死者的无复发生存时间更长（P<0.0001），Labgaa等［30］分析349例接受90Y‑SIRT治疗肝细胞癌患者的临床资料，其中32例（9%）患者进行肝移植或肝切除术，手术后的主要并发症发生率为16%，病死率为3%。整个队列的中位总生存时间为47个月，1、3、5年生存率分别为97%、86%、86%。以上研究进一步证实90Y-SIRT用于肝移植的降期及桥接治疗的安全性和有效性，这些数据也在中国患者中得到了验证［31］。90Y‑SIRT也可与多种治疗方式联合应用，可根据肿瘤分期来为患者制订个体化治疗策略。BCLC B期的原发性肝癌患者、单个肿瘤长径>5cm或多个肿瘤有机会进行降期转化的患者，90Y‑SIRT后3个月可以补充TACE治疗，这可加速肿瘤坏死，缩小肿瘤体积至可行肝移植的标准。90Y‑SIRT是需要多专科团队合作的一种精准个体化治疗方式，除了达到最佳疗效外，还要避免或减低正常肝脏损伤，尽量保障剩余肝脏储备体积。90Y‑SIRT后3~6个月为肿瘤反应最佳时期，此时若患者肿瘤应答预期达到可以肝移植的程度，即可以由外科医师评估是否可以进行肝移植；而肿瘤侵犯至肝门静脉的患者，90Y‑SIRT后若患者状况稳定>1年无复发，也可进行肝移植评估。分子靶向疗法为进展期的肝细胞癌患者带来新的希望［32‑44］。仑伐替尼是继索拉非尼后用于肝癌抗血管生成的多靶点药物，已先后在日本、美国和中国获得肝癌一线适应证。仑伐替尼是抑制VEGFR、FGFR、RET、KIT和PDGFRα的多靶点口服酪氨酸激酶抑制剂。1项全世界、随机、开放标签的Ⅲ期研究（纳入954例患者资料）结果显示：仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌患者的总生存时间不劣于索拉非尼，并可以显著延长患者的疾病进展时间［45‑47］。已有研究结果显示：90Y‑SIRT前使用索拉非尼治疗可降低肺分流比例，从而使部分无法进行90Y‑SIRT的患者得到治疗机会［48］；在使用仑伐替尼的患者中也发现类似的结果［49］。因此，靶向药物联合90Y‑SIRT在肝癌肝移植前降期治疗中的研究值得进一步探索。近年，肝癌免疫检查点抑制剂药物快速发展，纳武利尤单克隆抗体、帕博利珠单克隆抗体、卡瑞利珠单克隆抗体等已陆续获批治疗肝癌，但其单药治疗的应答率仅有14%~18%［50‑60］。既往的研究结果显示：90Y‑SIRT可促进肿瘤内的效应型免疫细胞（NK细胞、NK T细胞、CD8+ T细胞、CD4+ T细胞）增加而激活局部免疫应答，并促进外周血的CD8+和CD4+ T细胞的肿瘤坏死因子‑α及抗原提呈细胞比例增加而激活免疫激活，这可能为免疫治疗创造有利条件［61‑66］。Craciun等［67］和Chen等［68］在肝细胞癌患者中比较90Y‑SIRT与TACE治疗的免疫原性效应，其研究结果显示：90Y‑SIRT可显著增加肿瘤内效应型免疫细胞的募集和激活，促进免疫治疗的应答，提示在考虑免疫联合策略时应首选90Y-SIRT。Zhan等［69］的研究结果显示：26例在接受90Y‑SIRT 90d内进行免疫检查点抑制剂治疗的中晚期肝细胞癌患者，77%的患者肝肿瘤应答。Tai等［70］开展1项评估90Y‑SIRT联合Nivolumab治疗亚洲晚期肝细胞癌患者的Ⅱ期研究（纳入40例患者），结果显示：81%的患者90Y‑SIRT治疗区靶病灶缓解。上述研究均提示，免疫检查点抑制剂与90Y‑SIRT联合具有显著协同增强效应，可增加肿瘤应答率［71］。这在肝癌肝移植前降期转化及预防肝移植术后复发方面的探索是未来值得期待的研究方向。90Y‑SIRT作为肝癌的局部治疗方式，疗效和安全性已经过20多年的临床研究和实践经验证实。近年来，90Y‑SIRT的强效缩小肿瘤和消除癌栓的作用不断被发掘，其已成为肝癌肝移植前重要的降期转化及桥接治疗方式，可使超米兰标准的肝细胞癌患者降期至米兰标准内，从而接受肝移植；对于符合米兰标准但移植等待期较长的患者，90Y‑SIRT可作为桥接治疗，控制肿瘤进展以使患者顺利过渡至接受肝移植。此外，90Y‑SIRT联合其他治疗方式，如新的肝癌靶向药物、免疫治疗药物（PD‑1/PD‑L1抗体），有可能让更多中晚期肝癌降期转化成功，从而使患者获得更长生存时间［72］。未来对于肝癌降期转化的病例筛选标准、降期策略（90Y‑SIRT或联合其他治疗手段）、降期转化成功的评价标准、降期转化成功至肝移植前的系统药物的停药时间，患者的远期生存获益以及降期转化成本效益分析等都需要进一步探索和研究，为优化肝癌诊断与治疗策略、提高我国肝癌患者5年总生存率、这可实现《健康中国行动——癌症防治行动实施方案（2023—2030年）》目标奠定基础。详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
