病例报告｜三胎妊娠的3例新生儿同患Ⅴ型先天性成骨不全

学术 2024-10-16 17:02 北京

点击上方蓝字“中华围产医学杂志” →选择关注| 点击右上角“···” → 选择“设为星标 ★

本文引用格式：李雁彬, 王玲, 陈晓文, 等. 三胎妊娠的3例新生儿同患Ⅴ型先天性成骨不全[J]. 中华围产医学杂志, 2024, 27(9): 777-779. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20230724-00035.

李雁彬王玲陈晓文苏衡王萍魏谋

广州市妇女儿童医疗中心新生儿科，广州 510000

通讯作者：王玲，Email：wanglinggz@sina.com，电话：020-38076330

摘要本文报告了干扰素诱导跨膜蛋白5（interferon-induced transmembrane protein 5，IFITM5）基因杂合变异导致的Ⅴ型先天性成骨不全（osteogenesis imperfecta， OI）的1家系3例患儿。该三胞胎患儿分别在生后21、16和17 d以气促和多发骨折起病，入院体格检查时均见散在花斑纹、硬肿，三胞胎之二右手腕见数粒疱疹；三胞胎之小口腔可见散在疱疹、溃烂；合并新生儿败血症、休克、呼吸衰竭、新生儿坏死性小肠结肠炎及颅内感染。全外显子测序检测到三胞胎患儿致病变异位于干扰素诱导跨膜蛋白5（interferon-induced transmembrane protein 5， IFITM5）编码基因的5'-非翻译区，1个碱基C转换成T（c.-14C>T）。IFITM5基因相关疾病为Ⅴ型OI，为常染色体显性遗传。结合IFITM5基因变异所致临床表型，3例患儿确诊为Ⅴ型OI。经过呼吸支持、抗感染及对症支持治疗后三胞胎均顺利出院。出院后随访至3岁，三胞胎营养状况良好，大运动发育稍迟缓，均再发不同程度、不同部位的骨折。

关键词成骨不全；V型成骨不全；干扰素诱导跨膜蛋白5；新生儿；三胎妊娠

三胞胎患儿，均为男性，因气促、反应差和多发骨折于24日龄（2019年12月）由外院转至广州市妇女儿童医疗中心。3例患儿分别于生后21、16和17 d无明显诱因出现气促、反应差及肢体活动障碍，当地医院考虑存在宫内感染，完善胸腹部X射线片检查时发现锁骨、肋骨、桡骨等多处骨折。

患儿为自然受孕，胎龄34周⁺⁴剖宫产出生，出生体重分别为1 550、2 300和1 400 g，出生身长分别为43、47和42 cm，1、5和10 min Apgar评分均为10分。患儿母亲既往体健，孕期规律产前检查，自述幼时骨折1次（具体时间不详），否认孕期病毒感染及放射线等不良接触史，否认不良孕产史，已育2个女孩，分别为3岁、2岁，身体状况良好；有1次人工流产史。患儿父亲身体健康。患儿外祖父有脊柱侧弯和骨质疏松病史。

转入本院后体格检查时可见三胞胎均有散在花斑纹和硬肿，其中三胞胎之二右手腕可见数粒疱疹，三胞胎之小口腔可见散在疱疹、溃烂。合并新生儿败血症、休克、呼吸衰竭、新生儿坏死性小肠结肠炎及颅内感染。经呼吸支持、抗感染及对症支持治疗后，患儿病情明显好转。住院期间患儿常规复查胸腹部X射线片，发现锁骨、肋骨再次出现自发性骨折。完善全身正位及四肢长骨X射线片，发现锁骨、肋骨及四肢长骨骨皮质菲薄，骨密度减低，可见多处骨质不连续，骨小梁中断，部分骨断端成角、移位，部分可见球形骨痂（图1）。依据病史及相关辅助检查资料，怀疑患儿为成骨不全（osteogenesis imperfecta， OI）。因文献报告可在约一半的受累个体中观察到Ⅴ型OI，且Ⅴ型OI显著的病理特征为增生性骨痂形成^［1］，故高度怀疑3例患儿为Ⅴ型OI。

图1 该家系三胞胎Ⅴ型先天性成骨不全患儿入院后正位及四肢长骨X射线片　1A、1B：三胞胎之大，可见左侧桡骨骨折，右侧桡骨有骨痂形成；1C：三胞胎之二，可见两侧锁骨有球形骨痂形成；1D、1E：三胞胎之二，可见双侧桡骨骨折；1F：三胞胎之小，可见右侧桡骨骨折

为进一步明确诊断，对患儿及父母进行全外显-家系检测和分析（由广州嘉检医学检验所完成），结果显示三胞胎均为位于11p15.5的干扰素诱导跨膜蛋白5（interferon- induced transmembrane protein 5， IFITM5）基因变异，其5'非翻译区的一个频发变异（c.-14C>T）导致Ⅴ型OI；IFITM5参与骨的形成和成骨细胞的成熟，仅在骨骼组织中表达。该变异遗传自患儿母亲（杂合状态），为常染色体显性遗传（图2）。诊断明确后，经过局部肢体制动及减少外源性刺激等对症支持治疗后，三胞胎患儿均顺利出院。出院后随访至3岁，三胞胎患儿营养状况良好，大运动发育稍迟缓，均再发不同程度、不同部位骨折。

图2 三胞胎Ⅴ型先天性成骨不全患儿及其父母基因检测结果　IFITM5基因c.-14处（箭头）正常为C，三胞胎患儿及其母亲该位置变异为T，患儿父亲该位点为C

注：IFITM5：干扰素诱导跨膜蛋白5（interferon-induced transmembrane protein 5）

讨论　OI是一种骨骼发育不良疾病，易导致骨折和骨畸形复发，临床表现多样，其病变不仅限于骨骼，还常累及眼、耳、皮肤、牙齿等，特点是多发性骨折、蓝巩膜、进行性耳聋、牙质改变、关节松弛和皮肤异常^［2］。超过80%的OI病例与L1A1或COL1A2的显性遗传变异有关。然而，其余病例涉及许多其他非胶原蛋白基因。除IFITM5和WNT1也与常染色体显性OI有关外，所有这些基因都是常染色体隐性遗传。根据临床严重程度，将最初的临床分类分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型^［3］，进一步分为轻度、中度、重度和极重度^［4］。2012年已经证实反复出现的杂合子变异IFITM5 （c.-14C>T）是Ⅴ型OI的基础。尽管该变异是最常见的引起Ⅴ型OI的IFITM5变异，但IFITM5的另一个相对较罕见的变异（c.119C>T）也可导致Ⅴ型OI，患者表现存在高度异质性^［5］。在报道的IFITM5 （c.-14C>T）的受影响个体中观察到的Ⅴ型OI的病理特征是骨折或手术干预后易形成增生性骨痂，本文报道的也是IFITM5 （c.-14C>T）变异三胞胎患儿，也发现了与文献一致的增生性骨痂的形成。IFITM5是1种在成骨细胞中高度富集的蛋白质，在骨形成和成骨细胞成熟中具有一定的功能。变异c.-14C>T引入1个上游起始密码子。在体外，真核细胞能够识别这个起始密码子，并用它代替参考翻译起始信号。这表明5种氨基酸（蛋氨酸-丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸-丝氨酸）被添加到N端，并改变了变异个体的IFITM5功能^［1］。与胶原生成和加工相关基因缺陷导致OI的患者不同，Ⅴ型OI患者的软组织结构相对正常，在检索到的文献中仅1例有本质形成不全^［6］，这表明Ⅴ型OI可能是一种骨骼沉积障碍，而不是广泛的结缔组织疾病。鉴于Ⅴ型OI表型中的矛盾，如骨质减少与异位钙化或增生性骨痂形成之间的矛盾，认为变异型IFITM5似乎会干扰皮质和小梁骨组织的正常骨形成，导致骨质减少，进而影响骨脆性，而增生性骨痂形成是骨愈合过程中骨形成的过度反应，可能由创伤后的炎症反应引起^［6］。

产前超声诊断是预防OI患儿出生的主要方法。超声可于孕14～16周筛查出Ⅱ型OI，孕18周左右筛查出部分Ⅲ型OI^［7］。产后发现新生儿四肢瘫软外翻（关节脱臼）及骨发育细小者应考虑OI，并进一步针对性检查评估，以尽早明确诊断及处理，并注意避免骨折加重。X射线检查在OI诊断方面有重要价值，特别是超声或临床评估不排除OI时可进一步帮助诊断。OI的X射线表现包括骨密度降低、骨皮质变薄、四肢短小、串珠肋和膜状颅骨等，特别是下肢多发性骨折。有OI病史或OI患儿生育史者再次妊娠时可通过绒毛成纤维细胞培养分析胶原合成进行产前诊断^［8］。OI的表型差异较大，携带相同变异的不同个体间表型差异也较大。IFITM5基因的变异c.-14C>T在多个Ⅴ型OI的家系中报道过，所报道的患者有复发性骨折、身材矮小、骨质减少、增生性骨痂和前臂骨间膜增生等表现，同一家系的受累者表现也存在异质性^［6］。

Ⅴ型OI的区别性临床特征是桡骨头脱位、前臂骨间膜钙化，以及骨折后的骨痂形成。有文献报道骨间膜钙化可能仅在婴儿生后1个月才发生^［9-10］。本研究的3例患儿均未发现骨间膜钙化，而特征性地表现为骨痂形成。3例患儿出生时身长较短，则可能由早产和成骨不全共同导致。由此可见，尽管Ⅴ型OI存在相当大的表型变异性，但Ⅴ型OI患者的基因型变异性似乎很小。目前只发现2种IFITM5变异，即c.-14C>T和c.119C>T。鉴于婴儿中特定的Ⅴ型OI临床发现较少，且通过IFITM5的序列分析很容易诊断Ⅴ型OI，故可以将其作为对疑似OI且无OI家族史的婴儿进行分子诊断检查的第1个项目。

虽然患者之间的致病变异相同，但个体间的表型变异性相当大。通过对该OI家系中IFITM5的c.-14C>T变异报告认为，可以将IFITM5的序列分析作为对疑似OI且无OI家族史的婴儿进行分子诊断检查的第1个项目。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突

参考文献：

1. Semler O, Garbes L, Keupp K, et al. A mutation in the 5'-UTR of IFITM5 creates an in-frame start codon and causes autosomal-dominant osteogenesis imperfecta type V with hyperplastic callus[J]. Am J Hum Genet, 2012,91(2):349-357. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.06.011.

2. Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta[J]. Lancet, 2004,363(9418):1377-1385. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)16051-0.

3. Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta[J]. J Med Genet, 1979,16(2):101-116. DOI: 10.1136/jmg.16.2.101.

4. Van Dijk FS, Sillence DO. Osteogenesis imperfecta: clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment[J]. Am J Med Genet A, 2014,164A(6):1470-1481. DOI: 10.1002/ajmg.a.36545.

5. Rodriguez Celin M, Moosa S, Fano V. Uncommon IFITM5 mutation associated with severe skeletal deformity in osteogenesis imperfecta[J]. Ann Hum Genet, 2018,82(6):477-481. DOI: 10.1111/ahg.12275.

6. Cho TJ, Lee KE, Lee SK, et al. A single recurrent mutation in the 5'-UTR of IFITM5 causes osteogenesis imperfecta type V[J]. Am J Hum Genet, 2012,91(2):343-348. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.　06.005.

7. Marini JC, Forlino A, Bächinger HP, et al. Osteogenesis imperfecta[J]. Nat Rev Dis Primers, 2017,3:17052. DOI: 10.　1038/nrdp.2017.52.

8. Berge LN, Marton V, Tranebjaerg L, et al. Prenatal diagnosis of osteogenesis imperfecta[J]. Acta Obstet Gynecol Scand, 1995,74(4):321-323. DOI: 10.3109/00016349509024458.

9. Arundel P, Offiah A, Bishop NJ. Evolution of the radiographic appearance of the metaphyses over the first year of life in type V osteogenesis imperfecta: clues to pathogenesis[J]. J Bone Miner Res, 2011,26(4):894-898. DOI: 10.1002/jbmr.258.

10. Glorieux FH, Rauch F, Plotkin H, et al. Type V osteogenesis imperfecta: a new form of brittle bone disease[J]. J Bone Miner Res, 2000,15(9):1650-1658. DOI: 10.1359/jbmr.2000.15.9.1650.

供稿编辑：李晔

未经授权禁止转载，一经发现立即举报。

本平台学术内容仅供医学专业人员参考。除非特别声明，发送的所有内容不代表中华医学会和本刊编委会的观点。译文或摘译类文章，详细内容请参照原文全文。

相关推荐

1、温故知新｜假性软骨发育不全家系软骨寡聚物基质蛋白基因检测与产前诊断

2、温故知新｜新生儿先天性软骨发育不全一例

3、产前遗传学诊断｜21例产前超声高度怀疑先天性骨骼系统畸形胎儿的遗传学分析

重点号征稿｜妊娠期糖尿病（截至2024年10月25日）

欢迎进入 “视频号” 主页 查阅更多内容！

RECOMMEND

- 觉得好看就点个赞吧！ -

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NzMwMTg2Mw==&mid=2650171947&idx=3&sn=428a94f3148f429bf35d8882d8de8a8e

中华围产医学杂志

中华医学会系列杂志、中国科技核心期刊、中文核心期刊《中华围产医学杂志》官方微信平台

妊娠期糖尿病｜重点号征稿（截至2024年10月25日）

“新生儿肺脏超声”征稿启示

点滴遗传学｜2分钟了解一个遗传学“热知识”——表型与“正常”表型

医学人文悦读｜护佑新生儿：弗吉尼亚·阿普加的医学贡献

妊娠期糖尿病｜重点号征稿（截至2024年10月25日）

温故知新｜纤维支气管镜在新生儿重症监护室中的诊疗价值

温故知新｜早产儿转运前应用肺表面活性物质的临床意义探讨

温故知新｜缺氧缺血后新生鼠脑Bid基因表达与半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3活性

温故知新｜脐动脉血气在新生儿窒息诊断中的意义和价值

温故知新｜血红素氧合酶／一氧化碳系统与妊娠关系的研究进展

欢迎到展台打卡！《中华围产医学杂志》与您相约“中华医学会第十八次围产医学学术会议”

10月22日截止｜《中华围产医学杂志》第五届编委会征集函

免费参会｜第7场河南开封站征稿进行中——2024年围产专业中青年医师病例撰写能力提升训练营

温故知新｜早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南

温故知新｜先天性 Taussing-Bing综合征一例

温故知新｜早产儿视网膜病

温故知新｜早产儿视网膜病多中心筛查及发病率调查

温故知新｜早产儿视网膜病变的冷凝治疗

病例大家谈｜病例05（2024）：超早产儿合并巨大胎盘绒毛膜血管瘤及血小板减少症1例

免费参会｜第7场河南开封站征稿进行中——2024年围产专业中青年医师病例撰写能力提升训练营

病例报告｜三胎妊娠的3例新生儿同患Ⅴ型先天性成骨不全

“新生儿肺脏超声”征稿启示

温故知新｜孕41周妊娠结局及引产利弊分析

温故知新｜孕产妇性格类型对围产期及产褥期后心理的影响

温故知新｜新生儿弥漫性皮肤肥大细胞增生症一例

温故知新｜孕晚期羊水细胞的荧光原位杂交

临床科研｜表型正常的夫妇反复妊娠21-三体胎儿的遗传学分析及文献复习

妊娠期糖尿病｜重点号征稿（截至2024年10月25日）

免费参会｜第7场河南开封站征稿进行中——2024年围产专业中青年医师病例撰写能力提升训练营

病例报告｜新生儿食管闭锁修复术后肥厚型幽门狭窄1例

温故知新｜β葡萄糖醛酸苷酶与母乳性黄疸关系的研究

温故知新｜子痫前期患者母血、胎盘和脐血中脂蛋白(a)水平的研究

温故知新｜HELLP综合征合并肝破裂一例

温故知新｜孕产妇心理与调适

论著｜极早产儿中小于胎龄儿的影响因素与临床特征分析：多中心队列研究

第7场河南开封站征稿通道开启中——2024年围产专业中青年医师病例撰写能力提升训练营

临床科研｜产前超声对尿道下裂的诊断及分型价值

妊娠期糖尿病｜重点号征稿（截至2024年10月25日）

温故知新｜5溴脱氧尿苷和端粒酶逆转录酶标记肺干细胞在新生鼠高氧肺损伤中的作用

温故知新｜卵巢妊娠10例临床分析

温故知新｜内毒素致幼鼠脑室周围白质软化实验研究

温故知新｜妊娠合并乳腺癌的临床研究进展

10月22日截止｜《中华围产医学杂志》第五届编委会征集函

转发— 2024年招生通知 | 北京大学第一医院“剖宫产新生儿早期基本保健技术新进展培训班”招生通知

医学人文悦读｜守护逐渐失去力量的勇者：杜氏肌营养不良症的认知与筛查之路

“新生儿肺脏超声”征稿启示

第7场河南开封站征稿通道开启——2024年围产专业中青年医师病例撰写能力提升训练营

病例报告｜新生儿食管闭锁修复术后肥厚型幽门狭窄1例

温故知新｜重度子痫前期患者血清抗中性粒细胞胞浆抗体靶抗原PR3和MPO的表达

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉