在抗击癌症的征途中，肿瘤微环境（TME）被认为是肿瘤生长、免疫逃逸和治疗耐药的重要“避风港”。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）因在免疫抑制、肿瘤促进和治疗耐药中的独特角色，成为当前癌症免疫治疗的研究热点。然而，如何在体内高效且精准地靶向巨噬细胞并编辑其基因，一直是科学界面临的技术难题。
2025年1月15日，良渚实验室（实验室科研楼2C区域）/浙江大学药学院平渊团队在Science Translational Medicine杂志发表题为“Macrophage-specific in vivo RNA editing by anti-inflammatory polymeric formulation promotes phagocytosis and tumor immunity in mice”的研究论文，提出了一种基于聚β-氨基酯（PBAE）递送系统和CasRx RNA编辑技术的巨噬细胞特异性编辑平台（MAGE），该研究通过靶向巨噬细胞的RNA编辑技术，有效破坏“Don’t Eat Me”信号通路，增强巨噬细胞吞噬能力，从而逆转免疫抑制微环境。
图1. 基于PBAE构建的巨噬细胞靶向RNA编辑递送系统（MAGE）的构建和应用示意图
巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中具有双重作用。一方面，它们能够通过吞噬肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用；另一方面，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通常在肿瘤微环境中被重新编程为促肿瘤表型。近年来，“不要吃我”（Don't eat me）信号，如CD47-SIRPα和CD24-Sig10轴，被证明是肿瘤细胞逃避免疫系统的重要机制。然而，抗体阻断这些信号的策略往往因为特异性不足导致副作用较多。相较之下，通过基因编辑技术直接靶向巨噬细胞表达的SIRPα和Sig10可能是一种更为精准的解决方案。
但巨噬细胞在基因递送中存在两个主要挑战：外源DNA易被降解：巨噬细胞具有强大的核酸传感机制（如AIM2和cGAS-STING通路），能快速识别并降解外源DNA，导致转染失败。炎症反应强烈：巨噬细胞暴露于外源核酸时，往往伴随着大量炎性因子的释放，这不仅限制了基因编辑的效率，还可能破坏免疫微环境。基于此，开发一种既高效又低炎症反应的巨噬细胞基因递送工具显得尤为重要。
图2. 巨噬细胞转染机制研究
这一技术的核心在于团队开发的聚β-氨基酯（PBAE）递送工具（Fig.1）。通过对123种PBAE聚合物的筛选，研究者发现四臂分支结构的PBAE29在巨噬细胞转染中表现出显著的优势，与传统递送方式相比，PBAE29能够显著提高转染效率并显著减少炎症反应。图像与流式细胞术数据显示，PBAE29递送效率最高且炎症因子的释放最低（如IFN-β和IL-6）。此外，PBAE29通过结合Minicircle微环质粒进一步降低了炎性因子水平，优化了转染效率。研究还通过实验验证了PBAE29能有效避免与AIM2通路的过度激活，从而降低细胞死亡风险。
图3. MAGE系统用于人源化小鼠的治疗
这一突破性成果显示，MAGE系统不仅能够精准靶向巨噬细胞，降低炎症反应，还通过CasRx RNA编辑工具抑制巨噬细胞表面的“Don’t Eat Me”信号（SIRPα和Sig10）。这些编辑后的巨噬细胞吞噬能力大幅提升，直接破坏肿瘤微环境的免疫抑制特性，并通过抗原呈递激活T细胞，诱导持久的抗肿瘤免疫反应。
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