文章题目：Potential applications of engineered bacteria in disease diagnosis and treatment
通讯作者：陈廷涛、罗洁
通讯机构：南昌大学江西医学院药学院、南昌大学江西医学院公共卫生学院
DOI：10.20517/MRR.2024.57
引用本文：Luo Z, Qi Z, Luo J, Chen T. Potential applications of engineered bacteria in disease diagnosis and treatment. Microbiome Res Rep. 2025;4:10.
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研究背景
益生菌因其对宿主健康的积极影响，已在医疗健康领域引起了广泛的探索与研究。这些益生菌来源多样，乳杆菌和双歧杆菌便是其中的代表，它们广泛存在于发酵食物、人体肠道及植物等自然环境中。这些益生菌能调节肠道微生态平衡、增强免疫功能，促进代谢健康，同时还展现出抗菌和抗肿瘤的潜力。它们通过黏附蛋白和分泌细菌素等机制，在癌症及多种肠道疾病的治疗中显示出巨大的潜力。然而，在肠道微生态调节的策略中，益生菌补充和粪菌移植等方法因对宿主 - 微生物群相互作用的复杂机制了解不足而存在一定的局限性。例如，有患者在服用益生菌酸奶后出现了严重的不良反应，临床上此类安全事件时有发生。此外，粪菌移植技术也面临着供体筛选困难以及缺乏统一标准等问题，限制了其广泛应用。
与此同时，合成生物学技术的迅猛发展，为益生菌的精准改造开辟了全新的可能，进而催生了工程菌的诞生。借助先进的基因编程和高通量测序等技术，科学家们能够精准地调控生物系统，使工程菌能够表达外源基因或执行特定的功能，从而应用于疾病的诊断与治疗。在动物研究中，这些工程菌已在肿瘤、炎症性肠病、糖尿病和神经退行性疾病等领域初显成效，部分研究成果甚至已经迈入了临床试验阶段。例如，工程化的大肠杆菌 Nissle 1917 在结直肠癌的诊疗中展现出了令人瞩目的潜力，其体内治疗的效果尤为显著，为疾病管理带来了新的契机与方向。这一系列的进展不仅彰显了合成生物学技术在生物医学领域的巨大价值，也为未来疾病的精准治疗开辟了新的道路。
图表1 图形摘要
工程菌在疾病管理中的研究进展
（一）基于工程菌设计的体内药物递送系统用于疾病治疗
炎症性肠病（IBD）的发病机理涉及遗传、免疫及微生物等多重因素的交织，其中肠道屏障功能的受损与免疫系统的失衡是关键。传统的抗炎免疫疗法虽有一定疗效，但往往伴随着严重的副作用。相比之下，工程菌递送系统以其精准靶向的特性而备受瞩目。以工程化改造的乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）为例，它能够原位合成白细胞介素-10（mIL – 10），这是一种具有强大抗炎作用的细胞因子。为了确保这一靶分子能够高效且准确地递送到病变部位，通常需要对工程菌的表达质粒进行修饰，这包括密码子优化和添加分泌信号序列等策略[图 2]。密码子优化是通过改变外源基因中的密码子序列，使其与宿主细胞偏好的密码子使用模式相匹配，从而显著提高翻译效率。这一策略在工程细菌的设计中得到了广泛应用，其成功实施在很大程度上得益于合成生物学中生物信息学和分子生物学的凯斯发展。此外，工程菌还可以与生物材料相结合，以增强其抗消化酶和胃酸的能力，从而确保菌体的活性和稳定性。这种结合策略能够高效地改善肠道炎症，为IBD的治疗带来新的希望，有望重塑该疾病的治疗格局。
图 2 工程化 LL-IL-27 治疗 IBD 的机制
2 型糖尿病（T2D）的核心发病机制在于胰岛素抵抗导致的细胞葡萄糖利用障碍及胰岛 β 细胞功能受损，而肠道菌群的失衡深度影响着这一病理进程，通过条件代谢、加剧炎症及氧化应激反应，进一步恶化患者的肠道微生态，表现为致病菌增多、产丁酸菌减少，严重干扰宿主的免疫代谢功能。临床研究与动物实验揭示，部分益生菌能够有效协助 T2D 患者控制血糖水平，为治疗开辟了新思路。然而，尽管胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）展现出显著的降糖优势，其极短的半衰期却限制了其应用。在此背景下，基于工程菌构建的体内给药系统成为破局关键。多种工程菌株（如含 GLP - 1 cDNA 的乳酸乳球菌与植物乳杆菌等）口服后能稳定产生并递送 GLP - 1，在动物模型及临床试验中实现了对血糖的精准调控，优化了肠道菌群结构，并有效缓解了肥胖问题。此外，经过工程改造的大肠杆菌 Nissle 1917也展现出局部合成 GLP - 1 类物质的能力。众多相关工程菌株研究进展斐然，共同为糖尿病治疗开拓创新路径。
苯丙酮尿症（PKU） 系常染色体隐性遗传代谢病，其根源在于患者体内苯丙氨酸羟化酶（PAH）的缺乏或四氢生物蝶呤（BH4）代谢途径的故障，致使苯丙氨酸体内蓄积并损害神经系统。尽管传统的低苯丙氨酸饮食疗法长期被采用，但其并未触及疾病的本质，实施艰难且易引发多种并发症。当前，基因治疗与酶替代疗法等新兴策略不断涌现且初证有效，其中工程菌在此领域大放异彩，为 PKU 的酶替代治疗强力赋能。通过优化克隆，将关键酶（如苯丙氨酸解氨酶 PAL 和 PAH）导入工程菌中，依代谢途径高效分解或转化苯丙氨酸以降血苯丙氨酸水平。构建过程涉及各具特性的质粒表达系统，虽含抗生素抗性基因的质粒系统存在安全隐患，但可借基因编辑技术（如 λ Red 重组系统）精准剔除这些基因，成功构建安全高效工程菌（如 SYNB1618 等）。这些工程菌在临床前及临床试验中展现良好疗效与安全性，为 PKU 治疗带来了新希望，引领代谢病治疗迈向精准高效的新阶段。
在癌症治疗领域，工程菌展现出巨大潜力。研究表明，肿瘤与局部感染密切相关，细菌在肿瘤生长中扮演重要角色。EcN、减毒沙门氏菌和副干酪乳杆菌等细菌能靶向定植肿瘤组织，参与肿瘤微环境塑造，尽管其机制尚待深入探究，但已成为工程菌改造的理想对象。然而，部分细菌如沙门氏菌存在安全隐患，需通过基因编辑技术（如敲除 msbB、purI 基因或调控致病岛）进行减毒处理。为提升肿瘤靶向性，合成生物学手段被用于将靶向分子（如 RGD 肽、单域抗体）整合至工程菌表面，增强其对肿瘤细胞的识别与结合能力。工程菌携带的药物或蛋白（如多柔比星、Flt3L/OX40L 融合蛋白、TRAIL）能通过多种机制有效抑制肿瘤生长，并在联合疗法协同增效，为癌症治疗带来新希望，开启精准治疗新篇章。[图 3]
图 3 工程细菌作为体内药物递送系统治疗疾病的机制
神经退行性疾病，如阿尔茨海默病与帕金森病，以神经元渐进性缺失为特征，导致慢性神经功能障碍及认知或运动能力衰退。其病理机制复杂，涉及神经炎症、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、蛋白错误折叠聚集等。GLP - 1在神经退行性疾病治疗中展现出潜力，能缓解神经炎症、提升胰岛素敏感性、发挥神经保护功效、维持线粒体功能。工程菌作为创新策略，通过肠道原位合成 GLP - 1 解决半衰期短的难题，并利用益生菌经肠 - 脑轴调节代谢和免疫的协同作用。在动物模型中，工程菌如MG1363 - pMG36e - GLP - 1 菌株展现出卓越疗效，可减轻炎症、增强记忆、抑制神经病理改变，改善帕金森病模型中的运动功能、减少神经元损伤、抑制蛋白聚集及铁死亡，还能调节信号通路提升神经保护因子活性、改善阿尔茨海默病小鼠认知功能。这为神经退行性疾病治疗开辟新途径，点亮精准治疗希望，推动该领域向高效治疗迈进。
（二）基于工程菌设计的生物传感器用于疾病诊断
工程菌生物传感器是生物技术创新的前沿，利用细菌群体感应系统（QS）感知化学信号分子，实现菌群行为协同。其设计精巧，QS 分子作输入模块捕获信息，经基因网络计算，由报告基因（β - 半乳糖苷酶、荧光蛋白等）输出检测结果[图 4]。在致病菌监测中，该传感器能精准识别金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌等，为感染防控提供坚实保障。同时，在疾病标志物检测方面，它能高效探测胃肠出血、炎症性肠病及肿瘤关键指标，如通过血红蛋白传感的EcN 检测胃肠出血、基因编辑的 EcN 诊断 IBD、表达肿瘤标志物相关酶或蛋白的工程菌辅助肿瘤成像。凭借高特异性、灵敏性和低成本优势，工程菌生物传感器大幅提升疾病早期诊断的精准度和速度，正朝向集成诊断与治疗功能发展，有望重塑疾病诊疗模式，实现早诊早治与精准医疗，引领医疗诊断技术新趋势，为患者健康带来全新福祉。
图 4 利用工程细菌构建的生物传感器的工作原理示意图
（三）基于工程菌设计的黏膜疫苗用于疾病预防
在疾病预防领域，工程菌黏膜疫苗的开发具有深远意义。黏膜免疫系统作为机体抵御病原体的首道防线至关重要，而工程菌黏膜疫苗强化了这一屏障。早期研究表明，益生菌如干酪乳杆菌能增强黏膜免疫反应，为工程菌黏膜疫苗研发奠定了基础。如今，借助益生菌基因组学与合成生物学技术，工程菌能够精确表达多种病原体（细菌、病毒、寄生虫等）的抗原。动物实验证实，这些疫苗对肺炎链球菌、旋毛虫、幽门螺杆菌、流感病毒、新冠病毒等疾病具有卓越的免疫防护功效。疫苗免疫效果受底盘细菌、抗原表达位点、接种途径及抗原特性等多因素共同影响。此外，部分工程菌疫苗在病毒相关肿瘤预防中也表现出色，如针对人乳头瘤病毒的疫苗可激发强大免疫应答。吸盘细菌的选择对优化疫苗效能至关重要，不同细菌如干酪乳杆菌与大肠杆菌 Nissle 1917 的免疫效果差异显著。这为传染病与肿瘤预防开辟了新路径，重塑公共卫生免疫体系。
总结与展望
工程菌在疾病诊疗中崭露头角，其进步得益于益生菌研究与合成生物学的革新。在治疗方面，工程菌构建的体内药物递送系统为 IBD、糖尿病、PKU、癌症及神经退行性疾病提供精准、高效且低毒的新疗法。生物传感器则利用群体感应精准探测病菌与疾病标志物，推动了疾病早期诊断的发展，并探索集诊断与治疗一体的功能。黏膜疫苗通过工程菌表达病原体抗原，在传染病及病毒相关肿瘤预防中成效显著，但免疫效果受多因素制约，底盘细菌的选择尤为关键。尽管工程菌治疗优势显著，却面临抗生素抗性基因转移等安全隐患及技术瓶颈，如工具酶分布不均、厌氧菌工程技术匮乏、监管框架滞后。合成生物学技术，尤其是 CRISPR/Cas 系统，促进了工程菌基因组的精准编辑、代谢优化及特性改良，辅以人工智能与结构生物学的协同作用。展望未来，工程菌前景可期，但需攻克安全难题、完善临床试验范式、突破技术限制，借前沿科技融合加速临床转化，开启精准高效诊疗新时代，重塑生物医学治疗格局，为人类健康贡献力量。
通讯作者介绍
陈廷涛，研究员/赣江特聘教授，博士生导师，南昌大学药学院副院长/转化医学研究院副院长、生物工程药物及其技术国家地方联合工程研究中心、江西省国家科技创新平台培育平台“生物工程药物技术创新中心”微生物方向负责人。累计发表高水平学术论文205篇，授权专利40件；以第一/通讯作者发表SCI论文153篇，其中IF22>5论文61篇、中科院TOP期刊42篇，工作被Nature、New England Journal of Medicine、Lancet等多家权威期刊正面评述或引用，被《中国肿瘤营养治疗指南2020》引用收录；担任Canadian Journal of Infectious Diseases & Medical Microbiology主编，及其他十余家国内外期刊编委、专刊主编。
罗洁，副教授，硕士生导师。累计发表SCI论文十余篇；主持国家自然科学基金1项，省自然科学基金2项。主要研究方向为综合利用多种体外模型、动物模型探究活菌（传统益生菌与新兴益生菌）对慢性代谢性疾病及并发症的改善作用及机制，以及肠脑轴的相关研究。
关于MRR
MRR（ISSN：2771-5965）是一本由OAE Publishing Inc. 于2021年创办的国际同行评审的金色开放获取期刊，主编由意大利帕尔马大学的Marco Ventura教授和爱尔兰科克大学的Douwe van Sinderen 教授担任。期刊旨在发表人体或动物微生物组的高质量研究，重点关注微生物类群的识别及其功能性研究，尤其是与健康和疾病相关的微生物基因和微生物代谢产物标志物所发挥的作用。2022年3月正式发布第一期文章，相继被Google Scholar、Lens、PubMed Central (PMC)、Scopus、ESCI 等数据库收录。2025年6月将获得首个影响因子，欢迎投稿！
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