背景
渐进性听力损失是人类普遍存在的问题，目前尚无有效的治疗方法。然而，它具有很强的遗传因素，研究听力损失背后的基因和调控相互作用提供了确定治疗候选药物的可能性。调控基因的突变对此特别有用，一个例子是 microRNA miR-96，这是一种控制毛细胞成熟的转录后调节剂。携带 miR-96 突变的小鼠和人类都表现出听力障碍，无论是纯合还是杂合，但不同的突变会导致不同的生理、结构和转录表型。
方法
本研究介绍了两种携带不同人类突变敲入到 Mir96 基因中的小鼠系的表征。我们对其进行了听觉脑干反应测试，评估了随年龄增长及噪声暴露后的听力变化，并利用共聚焦及扫描电子显微镜技术研究了柯蒂氏器和毛细胞突触的超微结构。对出生后小鼠的柯蒂氏器进行了批量 RNA 测序，然后进行生物信息学分析以确定候选靶点。
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结果
虽然任一突变纯合小鼠从 2 周大开始就完全失聪，但杂合表型明显不同，杂合中只有一个突变导致听力障碍。对结构表型的研究表明，一种突变似乎会导致突触缺陷，而另一种突变对毛细胞纤毛束的影响要严重得多。转录组分析揭示了这两种突变体中存在众多表达失调的基因，而这些基因在两种突变体中的表达差异显著。我们使用转录组分析来研究候选疗法，并测试了其中一种，发现它延缓了杂合小鼠听力损失的进展。
结论
我们的研究进一步强调了在 microRNA 突变体中发现新靶点的重要性，并为开发能够维持听力的药物提供了初步的实证支持。
期刊简介
Genome Medicine是BMC旗下的旗舰期刊，专注于遗传学、基因组学和多组学的应用，为相关疾病的研究、诊断和治疗提供依据。同时，该期刊也注重产学结合，是连结基础研究和临床试验的桥梁。
2023 IF：10.4
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Pathological mechanisms and candidate therapeutic approaches in the hearing loss of mice carrying human MIR96 mutations
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