呼吸道合胞病毒（RSV）是造成全球婴幼儿和老年人急性下呼吸道感染的重要病原之一。20世纪60年代，由于第一代全病毒灭活RSV疫苗在儿童中引发了增强性呼吸道疾病（VERD），并导致两例婴儿死亡，使得RSV疫苗的研发一度停滞。直到2013年，通过与美国NIH疫苗研究中心的合作，国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心发现了RSV F蛋白的一个独特构象pre-F，为RSV疫苗研究带来了新的希望。自2022年起，多家公司如GSK、Pfizer和Moderna基于pre-F研发的RSV疫苗开始被批准用于成人群体以预防相关下呼吸道疾病。这些成人疫苗的成功为开发针对儿童的RSV疫苗注入了信心。然而，在2024年，Moderna的mRNA RSV疫苗在幼儿中的试验显示，接种该疫苗的幼儿相比对照组出现了更多严重的RSV相关下呼吸道疾病案例，这表明pre-F疫苗可能未完全解决新生儿中的VERD风险。
研究表明，成人对RSV感染后的免疫反应主要集中在高效价表位site Ø和site V上，而幼儿的免疫反应则倾向于低效价表位site I和site III。鉴于此，夏宁邵院士和郑子峥教授团队提出了一种“免疫聚焦”策略来优化抗原设计，开发了一个名为LC2DM的新分子。这种分子能够稳定呈现pre-F的关键高效价表位，同时避免产生弱效价抗体的site I和site III，从而提高关键高效价表位的免疫应答。此外，LC2DM还保留了膜锚定结构，有助于提升抗原呈递效率和免疫原性。
研究团队利用脂质纳米颗粒（LNP）作为载体递送LC2DM分子的mRNA，并在小鼠和棉鼠模型中进行了评估。结果表明，LC2DM-LNP疫苗能诱导出更高效的中和抗体反应，其产生的抗体质量优于传统pre-F疫苗。更重要的是，LC2DM-LNP在高龄小鼠中也表现出强大的免疫保护作用，显示出其在老年人群中的应用潜力。在安全性方面，LC2DM-LNP不仅有效预防了RSV感染，而且在突破感染后没有加重肺部炎症或引发VERD现象。此外，LC2DM-LNP还能促进Th1偏向的T细胞反应，这对降低VERD风险是有益的。
图 LC2DM-LNP诱导更高效中和抗体反应并且未观察到VERD现象
尽管LC2DM展示了诸多优势，但其能否彻底纠正幼儿对低效价表位的免疫偏倚仍需进一步验证。考虑到现有动物模型可能无法完全模拟人类免疫反应及VERD的真实机制，未来需要更加精确的VERD评估模型来进行深入研究。因此，对于RSV儿童疫苗的发展而言，改进现有的VERD评估模型及其机制的研究显得尤为重要。
近日，该研究成果以题为“A truncated pre-F protein mRNA vaccine elicits an enhanced immune response and protection against respiratory syncytial virus”的研究论文在线发表于国际权威学术期刊《自然·通讯》（Nature Communications）。林敏、尹一凡、赵小蒙、汪晨为该论文共同第一作者，夏宁邵、郑子峥、张军为该论文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院创新单元项目的支持。
