01
研究背景
线粒体拥有不同于其他细胞器的负电位，在维持细胞功能中起着重要作用。此外，线粒体是细胞的“能量工厂”，并负责大多数活性氧 (ROS) 的生产。但线粒体中过多的 ROS 会导致线粒体氧化应激，进而诱导线粒体功能障碍和细胞死亡。因此，线粒体是肿瘤治疗理想的靶细胞器。
光动力疗法 (PDT) 利用光敏剂产生 ROS，具有时空可控、无创和副作用小等优点。PDT 可产生大量 ROS 导致线粒体功能障碍，从而直接抑制细胞的能量供应，进而引发细胞凋亡、焦亡等。然而 ROS 寿命短的缺点导致 ROS 的作用时间和扩散距离受到限制，从而影响治疗效果。因此，光敏剂的线粒体靶向能力决定了 PDT 的效果。目前开发出的正电光敏剂通过静电作用和线粒体特异性结合，其中以“金标准”的三苯基膦 (TPP) 为代表。但是开发更高效的靶向线粒体的光敏剂用于 PDT 仍然是一个巨大的挑战。
02
研究内容
近日，苏州大学林文孩，长春应化所孙婷婷，苏州大学附属第四医院李敏等将三种亲脂性离域阳离子基团 (三苯基膦、三甲胺和1-甲基咪唑) 引入到 BODIPY 光敏剂中，使其具备线粒体靶向能力和光动力活性。这些两亲性化合物 (BDPI) 在水中自组装成纳米颗粒 (BDPI NPs)。BDPI NPs 可以被各种肿瘤细胞 (HeLa 细胞、4T1 细胞和 B16-F10 细胞) 内化并高效地附着在线粒体内膜上。BDPI 在绿光照射下可产生 ROS，用于线粒体靶向的 I/II 型 PDT。实验结果表明，相比于三苯基膦和三甲胺，1-甲基咪唑修饰的纳米颗粒 (BDPI-IMA NPs) 具有最优异的线粒体靶向能力和最高效的光动力活性。
图1 用于靶向线粒体和 PDT 的 BDPI NPs。
作者以 DPBF 和 DCFH-DA 为 ROS 探针，评估了 BDPI NPs 体内外产生 ROS 的能力。并进一步以 SOSG 作为 1O2 探针，DHR123 作为 O2- 探针，探究了 BDPI 产生的 ROS 类型。实验结果表明，BDPI 均能高效产生 ROS 且拥有出色的一型光动力治疗潜力，其中 BDPI-IMA NPs 的 ROS 生成能力最为优异。
图2 BDPI NPs 的体外光动力活性评估。
随后，作者使用商业化的溶酶体探针和线粒体探针分别与 BDPI NPs 共孵育，评估了 BDPI NPs 的细胞内化过程及线粒体靶向能力。实验发现，BDPI NPs 被肿瘤细胞摄取后首先存在于溶酶体中，随后在“质子-海绵”效应的驱动下， BDPI 实现溶酶体逃逸并最终和线粒体实现特异性结合。BDPI-IMA NPs 和线粒体的皮尔森共定位系数高达0.97，证明其具备出色的线粒体靶向能力。
图3 细胞内化与线粒体靶向能力。
进一步，使用 JC-1 染色和 MTT 测定法评估了 BDPI NPs 对线粒体的损伤以及光动力治疗效果。结果表明，黑暗条件下 BDPI NPs 对细胞活力几乎没有影响。而光照后，BDPI-IMA NPs 导致了显著的线粒体膜电位下降，且表现出浓度依赖的细胞毒性 (在 HeLa 细胞、4T1 细胞和 B16-F10 细胞中半抑制浓度分别仅有3.81、6.54和5.17 nM。) 证明了 BDPI-IMA NPs 出色的光动力治疗能力。
图4 BDPI NPs 的光动力活性。
03
总结展望
该研究设计并合成了三种具有不同阳离子基团的 BDPI 纳米粒子，并发现1-甲基咪唑修饰的纳米粒子具有最高效的线粒体靶向能力。各项实验中，相比于三苯基膦和三甲胺，1-甲基咪唑修饰的纳米颗粒展现出最优异的线粒体靶向能力和光动力活性。研究证实了一种比“黄金标准”三苯基膦更优异的线粒体靶向基团——1-甲基咪唑。这项工作突出了1-甲基咪唑修饰的光敏剂及纳米颗粒作为高效线粒体特异性探针和光敏剂的巨大潜力并为设计高效的线粒体靶向诊疗试剂提供了新的见解。
04
论文信息
Optimizing mitochondrial-targeting groups of positively-charged BODIPY nanoparticles for enhanced photodynamic therapy
Huixuan Qi, Ruobing Qu, Jiaping Shen, Hui Wen, Chunyu Yuan, Wenhai Lin, Tingting Sun and Min Li
Mater. Chem. Front., 2024,8, 3898-3905
https://doi.org/10.1039/D4QM00725E
*文中图片皆来源上述文章
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05
通讯作者简介
林文孩 副研究员
苏州大学
林文孩，苏州大学副研究员，2023年江苏省“双创团队”核心成员。2019年博士毕业于中国科学院长春应用化学研究所，2019-2022年在麻省大学医学院和中国香港香港城市大学博士后。研究方向为多功能光敏剂和聚合物纳米粒用于肿瘤和皮肤疾病的诊断治疗。共发表40篇 SCI 论文，以第一作者或通讯作者身份发表18篇。
孙婷婷 副研究员
长春应化所
孙婷婷，中国科学院长春应用化学研究所副研究员。2013年于吉林大学获得工学学士学位；2019年于中国科学院长春应用化学研究所获得理学博士学位。主要从事有机光疗材料的设计及其生物医学应用方面的研究。以第一作者和通讯作者身份在 Adv. Funct. Mater.，ACS Nano，Coord. Chem. Rev. 等国际期刊发表论文29篇。主持国家自然科学基金青年科学基金项目1项和吉林省自然科学基金项目1项。
李敏 主任
苏州大学附属第四医院
李敏，苏州大学附属第四医院(苏州市独墅湖医院) 皮肤科主任, 江苏省整形美容协会抗衰老分会副主委，江苏省第六期“333工程”第三层次培养对象。长期从事遗传性皮肤病和皮肤外科临床和科研工作。首次发现汗孔角化症的致病基因 MVK 及命名 DIDA 综合症，先后在 Nat. Genet., Exp. Dermatol., Mol. Basis Dis. 等期刊发表论文10余篇。
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