引 子
“听说做制剂的做饭都不错”
对啊!确实如此!对于我们摇粉青年来说,so easy.......
主药就是主菜;
辅料就是配菜和佐料;
选好加工方法煎(粉末直压)、炒(干法)、炖(湿法)、炸.......
控制好温度、时长等“参数”。
出锅!
“听说做制剂的做饭都不错”
对啊!确实如此!对于我们摇粉青年来说,so easy.......
主药就是主菜;
辅料就是配菜和佐料;
选好加工方法煎(粉末直压)、炒(干法)、炖(湿法)、炸.......
控制好温度、时长等“参数”。
出锅!
对于摇粉青年来说,普通菜已经拦不住我们的脚步~~~
多做研究那不是我们基本的"职业道德"么?
所以,你有没有因为放错一种"辅料"而毁掉一锅菜。
醒目鸡翅,图片来源:知乎
(小编曾经尝试过这道菜,味道简直无法形容,绝对"醒目")由于制剂还是比做饭复杂的多。因为一种辅料毁掉一个制剂的情况就更是数不胜数。
选错食材毁掉的是一锅菜,选错一个辅料毁掉的是一个项目,所以可见原辅料相容性是多么重要!
为了小伙伴们更好的理解原辅料相容性,小编在吃完自制"大餐"后就着手做了一些功课,搜集了一下资料,梳理了一下思路形成了本文,希望能给大家带来思考,也欢迎大家一起来谈论交流!
我是一个纯干货分割
>>请拿出科学家的研究精神进行阅读<<
本文从三个部分阐述了原辅料相容性的内容:
1.各国对原辅料相容性研究的要求
2.常见原辅料不相容情形
3.原辅料相容性筛选试验
一、各国对原辅料相容性研究的要求
一、各国对原辅料相容性研究的要求
1.中国
1.中国
在《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中有明确的要求(第6页),具体内容如下:
(一) 原料药 1.相容性研究 本相容性研究指药物与辅料间及药物与药物间相互作用研究。前者将在下面辅料部分进行阐述。后者主要是复方制剂研究中需要考虑的问题,实验可参照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法进行。
(二) 辅料 相容性研究药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益的信息和参考。药品申请人可以通过前期调研,了解辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况,以避免处方设计时选择不宜的辅料。
对于缺乏相关研究数据的,可考虑进行相容性研究。例如口服固体制剂,可选若干种辅料,若辅料用量较大的(如稀释剂等),可按主药:辅料=1:5的比例混合,若用量较小的(如润滑剂等),可按主药:辅料=20:1的比例混合,取一定量,参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法或其他适宜的实验方法,重点考察性状、含量、有关物质等等,必要时,可用原料药和辅料分别做平行对照实验,以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。
如处方中使用了与药物有相互作用的辅料,需要用实验数据证明处方的合理性。
回复“制剂研究指导原则”下载《化学药物制剂研究基本技术指导原则》文档
2.ICH
2.ICH
在ICH 药品研发Q8(R2)2.1.2 Excipients部分中也有明确要求(第3页),具体内容如下:
2.1.2 辅料 申报者应针对各种辅料的作用,详述其选择过程,配比以及可能影响的药物制剂性能(如稳定性、生物利用度)或可生产性。处方中应包括药物制剂生产中所用到的所有物质,不论其是否出现在成品中(如:工艺辅助剂)。必要时,应建立辅料之间的相容性(比如双重防腐系统中防腐剂的组合)。同时,应阐述辅料(如抗氧剂、渗透促进剂、崩解剂、控释剂)是否能实现预期的作用,是否能在预期的有效期内发挥作用。可能的情况下,可以利用有关辅料性能的资料,来论证辅料的选择和质量属性,并支持证明药物制剂质量标准的合理性(3.2.P.5.6)。
有关辅料安全性方面的资料,可以被交叉引用(3.2.P.4.6)。
回复“ICH Q8 ”下载ICH 药品研发 Q8(R2)文档
3.美国
3.美国
提示
回复"QbR"下载《Chemistry Review of QbR Submissions》文档
回复"QbD实例"下载下文提到的两个“FDA-QbD-案例研究”文档中英文对照版
3.1 Chemistry Review of QbR Submissions
3.1 Chemistry Review of QbR Submissions
ATTACHMENT2: QbR QUESTIONS - DRUG PRODUCT (CHEMISTRY)What evidence supports excipient-drug substance compatibility and if applicable, excipient-excipient compatibility?
3.2 QbD for ANDAs: Example for IR
3.2 QbD for ANDAs: Example for IR
图片来源:Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms,FDA,2012.
3.3 QbD for ANDAs: An Example for MR
3.3 QbD for ANDAs: An Example for MR
图片来源:Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified-Release Dosage Forms,FDA,2012.
通过检索的信息发现,只有中国对原辅料相容性试验操作进行了较为详细的描述,而ICH、FDA虽有对原辅料相容性部分的研究有要求,但并未给出统一的规定。而原辅料相容性研究是制剂产品研发开始阶段不可或缺的一环,不仅有利于快速高效选择适宜于产品处方的合适药用辅料,而且还对产品的关键质量特性(critical quality attributes,CQA)和质量控制策略的制定具有指导意义。
二、常见原辅料不相容情形
二、常见原辅料不相容情形
2.1物理不相容
2.1物理不相容
2.1.1物理吸附
2.1.1物理吸附
吸附作用是常见的原辅料物理不相容的原因。在产品制备过程中,药物可通过范德华力或静电吸附作用附着在辅料表面,若吸附作用过强,药物不能较好的从辅料表面解吸附,表现为药物不能很好的分散和释放。
2.1.2包埋
药物小分子通过物理力与辅料表面大分子结合,可得到药物分布均匀的混合物,是改善难溶性药物溶出的有效手段之一。预胶化淀粉具有较好的膨胀系数,可显著提高难溶性药物(如塞来昔布)的溶出速度。但当其凝胶化速度大于膨胀速度时,药物将会被包埋其中而延迟释放从而导致药物的体内生物利用度降低。
2.1.2包埋
2.1.3低共熔作用
2.1.3低共熔作用
2.1.4形成复合物
2.1.4形成复合物
2.1.5其他
2.1.5其他
2.2化学不相容
2.2化学不相容
2.2.1美拉德反应
2.2.1美拉德反应
2.2.2水解反应
2.2.2水解反应
2.2.3降解反应
2.2.3降解反应
2.2.4酸碱反应
2.2.4酸碱反应
2.2.5氧化反应
2.2.5氧化反应
2.2.6氢键反应
2.2.6氢键反应
2.2.7其他
2.2.7其他
常见原辅料功能基团的化学不相容情况
图片来源:口服固体制剂原辅料相容性研究进展
2.3生物不相容
2.3生物不相容
2.3.1体内ADME方面的不相容
2.3.1体内ADME方面的不相容
2.3.2治疗方面的不相容
2.3.2治疗方面的不相容
三、原辅料相容性筛选试验
三、原辅料相容性筛选试验
鉴于目前尚无统一的原辅料相容性试验操作指南,因此在设计原辅料相容性试验时应充分考虑原料、辅料的理化性质及其可能存在的潜在杂质以及制剂产品的剂型特点以及产品制备、贮存过程中潜在的影响因素。
原辅料相容性试验的设计以在了解原料药和其杂质,辅料和其杂质,制剂生产的降解途径和潜在加工条件的机理。科学合理的方法应用于构造相容性研究中。在研究时,应适当关注同名称辅料的来源、类型等信息,以考察因辅料自身差异可能带来的产品质量差异。
3.1辅料种类及比例:二元或多元体系
3.1辅料种类及比例:二元或多元体系
产品开发的处方可能涉及到药物与一种或多种辅料。一般,原辅料相容性试验设计是将原料与辅料配制成二元混合物,同时采用药物和辅料的单独样品作对照研究。二元混合物的混合比例尚无明确标准。不同辅料在处方中功能不同,因此处方用量也各异,一般原辅料相容性研究中辅料配比皆高于处方量,目的是考察辅料在高用量的情况下,原辅料混合物的稳定性。一般,对于辅料用量较大的(如稀释剂等),可按主药:辅料=1:5的比例混合,若用量较小的(如润滑剂等),可按主药:辅料=20:1的比例混合。
也可根据实际情况自行设定混合比例,如在FDA发布的仿制药研发(QbD)实例中,原辅料相容性研究采用的是药物与辅料比例为1:1的二元固体混合体系。
原则上,原辅料相容性试验为一种原料对应一种辅料。但在已知某些类别的化合物与特定辅料不相容,而原型处方同时存在有利于其稳定的辅料的情况下,需要重新设计实验。此种情况下,可考虑将试验设计为三元原辅料混合物体系,多元原辅料混合迷你处方体系或采用N-1试验设计。
例如,在FDA发布的仿制药研发(QbD)实例中,为进一步评估原辅料的潜在交互作用是否会引起药物的不稳定性,,采用N-1设计,制备了药物与辅料的几种不同混合无,除包括代表成品比例的药物和所有辅料的混合物外,其与的混合物样品,每次去掉一种辅料。
图片来源:Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms,FDA,2012.
除此之外,原辅料相容性试验设计还应考虑到原料和辅料的来源或者型号,特别是一些生产工艺不同、聚合物纯度等级有差别的原辅料。
3.2制备方式
3.2制备方式
通常,用于相容性考察的原辅料混合物样品多为直接物理混合所得。但从原辅料到终产品的过程中,其他非物料因素也会对产品质量或稳定性产生影响。如果忽略这些因素,相容性结果则不能正确反映原辅料间的潜在不相容,对辅料选择做出错误性指导。
大多数的药物不稳定性反应是经水解、氧化、美拉德反应等发生的。机械应力(研磨、压制、搅拌切碎)、温度和水分在加速反应发生中起着重要作用。而产品在制备过程中极易引入这些变量。
因此在制备或考察原辅料相容性样品过程中,可模拟制剂产品的制备工艺,主动引入这些变量,以全面考察原辅料的相容性。相容性研究中,可通过球磨机研磨、原辅料共同研磨模拟机械应力,通过卡弗(Carver)试验验证混合组分的可压性。
在药物辅料混合物中添加不同浓度的氧化剂(如过氧化氢)、不同抗氧化剂、不同批次和纯度的辅料(如PVP)等,考察原辅料混合体系的氧化敏感度。制备样品的混悬液或在封闭的混合物体系中加入5%~20%的水,考察水分对样品稳定性的影响。
3.3考察条件
通常是参照中国药典“原料药与制剂稳定性试验指导原则”和《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》中影响因素的实验方法或其他适宜的试验方法,同时采用原料药和辅料分别做平行对照实验。
影响因素实验一般包括高温、高湿、强光照实验。高温试验一般高于加速试验温度10℃以上(如50℃、60℃等),高湿试验通常采用相对湿度75%或更高(如92.5% RH等),光照试验的总照度不低于1.2×106Lux•hr、近紫外能量不低于200w•hr/m2。考察时间点通常可设定为0天、5天、10天、30天等。
若考察药物长期稳定性,宜选择恒温加速试验(isothermal stress testing,IST)。该实验将有一定湿度(加5%~20%的水)或无湿度的药物辅料混合物放置在高于一般贮存温度条件(>50℃)若干时间(通常3~4周甚至6个月),然后根据试验目的和要求选择适宜的检测方法分析加速样品。该实验时间较长且需借助其他仪器如HPLC来定量分析。虽然操作较复杂,但IST试验特别适用于研究药物降解途径和药物与辅料的交互作用。
3.4评价指标
3.4评价指标
原辅料相容性的考察项目通常包括:性状(外观)、杂质(有关物质)、水分和含量等。除此之外,还可根据剂型的特点和实际情况自行设计能够反映其质量特性的指标,如原料的晶型、熔点等。
对于需要测定含量和水分的样品,建议分别单次包装,以避免取样不均匀引入的测定误差,配制的样品含量尽量均匀,以避免测定结果的分散性;药物颗粒的大小对结果也有影响,故样品药用一定规格的筛号过筛并测定其粒度,固体表面是微粉的重要性质,必要时可用BET方法测定。
原辅料相容性实验的原辅料配比、制备方法、考察条件不能完全模拟制剂产品的生产、贮存过程,因此原辅料相容性试验的结果并不能作为辅料选择和评价工艺的金标准。大多数的美拉德反应,可通过减少制剂中水分活度并使用适当的包装来避免。有时即使相容性试验显示原辅料存在不相容问题,但并不影响产品开发继续选择使用该辅料。
如FDA发布的仿制药研发(QbD)实例中,主药与硬脂酸镁的二元混合物有相互作用,但产品处方开发仍然选择使用硬脂酸镁,通过外加硬脂酸镁的制备工艺来限制主药与硬脂酸镁的接触,鉴定和定量主药与硬脂酸镁的加合物杂质AD1,通过控制该杂质限度来保证产品的稳定性。
四、结语