创造10年无癌奇迹！810亿个免疫细胞对抗转移病灶，TILs疗法瞄准难治性实体瘤！
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2024-10-17 19:00
北京
今天，小编要跟大家分享的一种免疫疗法，竟然在实体瘤的治疗上表现出优秀的临床结果，这就是：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法。因为它，更多癌症患者有了治愈的希望。TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在乳腺癌、结直肠癌、胆管癌、宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出不俗的疗效。
810亿个T细胞回输患者体内，10天后她的肿瘤完全消退
早在2017年10月13日，《华尔街日报》中报道了一则重磅消息，一名全身转移性乳腺癌患者，在美国国家癌症研究所接受免疫细胞（肿瘤浸润性淋巴细胞，TIL）注射后，两年来多次检查体内均未发现癌细胞。这则消息无疑给免疫疗法治疗癌症注入了一针强心剂。2003年，家住佛罗里达州的结构工程师朱迪·珀金斯（Judy Perkins），确诊为早期乳腺导管原位癌，她切除了整个乳房及腋下所有的淋巴结。手术后朱迪几乎痊愈了，她以为自己早已远离了死神。万万没想到，2013年，她的癌症复发了，发现的时候已经转移到胸骨，胸壁，心包附近以及肝脏。最终，医生告诉她，这是IV期激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌。鉴于病情较严重，已经没有办法通过常规的方法治疗，所以医生预测，她最多只能活3年。早在此前，她曾经也接受过免疫治疗的临床试验。当所有方法都用尽之后，2015年，Ms. Perkins了解到美国国立卫生研究所Dr. Rosenberg开展的临床试验肿瘤浸润淋巴细胞对转移癌患者的免疫治疗。这项临床试验是基于已经在黑色素瘤患者身上显示疗效了的免疫疗法，然后将受试对象扩大到其他实体转移性肿瘤。Ms. Perkins有幸加入到了该项临床试验中。Dr. Rosenberg将提取出的肿瘤细胞分成24份，然后观察肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）是否攻击这些癌细胞。结果发现，24份肿瘤细胞中有4份发生了免疫细胞攻击癌细胞的现象。随后，将这四份肿瘤中应用的TIL细胞提取出来，进行扩增，形成810亿个能够攻击癌细胞的T细胞，用于回输到Ms. Perkins体内。一周过后，Judy Perkins感觉自己的身体起了明显的变化。比如她长在胸部的肿瘤，感觉逐渐缩小。又过了一两周，胸腔内的肿瘤荡然无存。Ms. Perkins被治愈这一事实给癌症患者及癌症疗法研究者带去了极大的鼓舞。虽然她只是一个个例。但是她体内转移性乳腺癌细胞已经检测不出这一事实，是一非常重要的结果。
时隔多年，在2019年3月的美国患者合作伙伴会议之后，卡罗琳·奥菲特（Caroline Offit）与Judy Perkins谈了她接受转移性4期乳腺癌免疫治疗的经历。她在交流中着重倡导患者应该积极参与临床试验的重要性，只有信任治疗团队，配合临床试验，才能把握一线生机。她的经典案例也登上了顶级期刊《Nature》上。如今她是全国乳腺癌联盟的倡导者，并且无比振奋的宣布自己无癌10年，可以看着自己的儿子们长大，幸福的在一起旅行和滑雪。从生存期仅剩3年到成为超级幸存者，让Judy Perkins重获新生的新型免疫疗法，就是我们今天要讲的主角——肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法。TILs疗法可以说是一种“古老”的细胞疗法，拥有30多年的历史，早在1988年，美国癌症研究员的Steven Rosenberg主任，就通过对TIL细胞的研究和改进，发明了此种癌症治疗方法。TILs是一种对实体肿瘤有着天然归巢优势的细胞免疫疗法，即从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞，将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造，然后再回输到患者体内。通俗点讲，这款疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。与其他免疫疗法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体）相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势；是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。![]( "作为肿瘤治疗和疾病概念的肿瘤癌疫苗以人体细胞的免疫疗法作为3个插图.jpg")
图源摄图网
疾病控制率高达80%！全球首款TILs疗法Lifileucel获批上市！
2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）获得美国食品和药物管理局(FDA) 加速批准上市（PDUFA日期为2月24日），用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，商品名为Amtagvi。根据新闻稿可知，这也是全球首款获批上市的TIL疗法，更是首款获批的治疗实体瘤的T细胞疗法，具有里程碑的意义！![]()
▲ 图片来源：FDA官网
Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。
本次获批主要是基于全球性的多中心2期研究C-144-01的临床试验数据，试验对象是在之前的抗PD-1/L1治疗和靶向治疗（如适用）期间或之后发生进展的晚期黑色素瘤患者。数据截止到2022年7月15日，中位随访时间为36.5个月。在153例患者中，独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为31.4%，其中，9例获得完全缓解（CR），39例部分缓解（PR），71例疾病稳定（SD），27例疾病进展（PD）。在中位随访27.6个月的研究中，中位DOR未达到，41.7%的缓解持续时间≥18个月。中位总生存期（OS）和无进展生存期分别为13.9个月和4.1个月。![]()
图源官网
在队列2（n=66）患者中，ORR为34.8%，5例患者达到CR，18例达到PR，24例达到SD，15例PD；中位随访时间为36.6个月时，中位DOR尚未达到。在队列4（n=87）患者中，ORR达到28.7%，4例患者达到CR，21例达到PR，47例达到SD，12例PD；中位随访时间为23.5个月时，该队列的中位DOR为10.4个月。Lifileucel的疾病控制率达到了惊人的79.3%（111/140）。从注射lifileucel到最佳疗效的中位时间为1.5个月，随着时间的推移疗效加深。7例PR患者转化为CR，其中1例患者在最初数据分析后约10个月内转化为CR。![]()
图源官网
在去年12月举办的ESMO免疫肿瘤学大会上，Iovance公布了C-144-01试验的4年随访数据。分析显示，由ICR所评估最长的缓解持续时间为55.8个月，且缓解仍在持续中。
值得一提的是，对lifileucel产生应答患者的肿瘤负荷较小，显示晚期黑色素瘤患者若能及早接受该疗法治疗，有可能增加治疗益处。
目前无癌家园有TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌、宫颈癌、子宫内膜癌；乳腺癌，卵巢癌，输卵管癌，肾癌，尿路上皮癌等实体瘤。
有意向的患者若想参加可整理出完整的病理报告、治疗经历、出院小结等再致电无癌家园医学部（400-626-9916），详细评估病情。![]()
除了乳腺癌外，TILs疗法在黑色素瘤、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TILs治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。虽然这款新型的免疫疗法暂未上市，但在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤（非小细胞肺癌，结直肠癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的临床试验，想参加的患者可以致电无癌家园咨询入组信息（400-626-9916）。
（相关文章：单次治疗370万太贵！国研“平民价”TILs疗法瞄准肺癌、宫颈癌、黑色素瘤等！）
其实，TILs疗法尤其独特之处，与一般的细胞免疫疗法有很大的差别，被认为是为患者“量身定制”。TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。
这种新型的疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。
这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。
除了上述提到的肿瘤浸润淋巴细胞疗法外，还有：
1. CAR-T疗法：CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
2. 树突状细胞疫苗：一群异质性的免疫细胞，抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”。
3. TCR-T疗法：相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势；
4.CAR-NK疗法：2020年,CAR-NK免疫细胞治疗曾被权威学术期刊《自然-医学》纳入度生物医学领域的十代瞩目进展之一。在实体瘤方面优势较为突出！
5. CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。
若想了解更多关于细胞免疫疗法的相关临床试验及临床技术请持续关注无癌家园（400-626-9916）。
参考文献
1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29867227/
2.https://medivizor.com/blog/2018/06/10/tumor-infiltrating-lymphocytes-breast-cancer/如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。
国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs疗法）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T疗法）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
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